阿替普酶聯(lián)合肝素治療在中國急性缺血性卒中患者中的安全性和有效性

劉靜華，佟 旭，2，曹亦賓，史 楠，田月明

阿替普酶是唯一獲得循證醫(yī)學(xué)支持并被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于急性缺血性卒中溶栓治療的藥物［1］。目前公認(rèn)在發(fā)病4.5 h 內(nèi)應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓能實(shí)現(xiàn)早期血管再通，迅速恢復(fù)腦血流，挽救缺血半暗帶，從而降低卒中患者致殘率［2］。溶栓結(jié)束后，需要繼續(xù)用抗血小板或抗凝藥物以鞏固溶栓療效，否則可能再次形成血栓，造成開通的靶血管再閉塞［3，4］。為了權(quán)衡出血風(fēng)險(xiǎn)，美國、歐洲和中國卒中指南一致推薦抗栓治療應(yīng)推遲到溶栓24 h 后開始［5～7］。但是，在美國國立神經(jīng)疾病與卒中研究所(National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS)的溶栓研究事后分析發(fā)現(xiàn)14%的患者在早期臨床癥狀改善后再次惡化而并未發(fā)生顱內(nèi)出血，這種情況可能提示血管早期再閉塞，并且高達(dá)70%的再閉塞發(fā)生在24 h 內(nèi)，癥狀性血管再閉塞的發(fā)生率要遠(yuǎn)高于癥狀性顱內(nèi)出血［8，9］。因此，在溶栓后盡早給予抗栓治療以預(yù)防血管早期再閉塞，可能有助于提高溶栓療效。

本研究是一項(xiàng)單中心、前瞻性登記的回顧性分析，旨在探討阿替普酶聯(lián)合肝素治療中國急性缺血性卒中患者的安全性和有效性。

1 材料與方法

1.1 研究對象 2006 年1 月-2015 年5 月，我們在河北醫(yī)科大學(xué)附屬唐山工人醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科前瞻性連續(xù)登記發(fā)病在4.5 h 內(nèi)接受阿替普酶(商品名:愛通立，生產(chǎn)廠家:德國勃林格殷格翰，規(guī)格:50 mg/支)靜脈溶栓的急性缺血性卒中患者225 例。所有患者在溶栓前完成美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分、實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)(包括:血常規(guī)、凝血系列、血糖、電解質(zhì)、腎功能)以及頭部影像［計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)］檢查排除顱內(nèi)出血，且無其他溶栓禁忌證。在溶栓后24 h 內(nèi)復(fù)查頭部CT，7 d 內(nèi)復(fù)查頭部CT 或MRI 并隨訪NIHSS 評分，溶栓后90 d 隨訪改良Rankin 量表(modified Rankin Scale，mRS)評分。我們排除了5 例90 d 失訪和27 例溶栓后未給予抗栓治療的患者(原因包括:在溶栓過程中或溶栓后首次復(fù)查頭部CT 發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血10 例，消化道出血6 例，腦疝轉(zhuǎn)外科手術(shù)5 例，死亡3 例，嚴(yán)重肉眼血尿1 例，皮下血腫1 例，放棄治療自動(dòng)出院1 例)，最終納入本研究的患者共計(jì)193 例。

根據(jù)溶栓后是否橋接肝素治療將患者分為肝素抗凝組和標(biāo)準(zhǔn)抗栓組，其中肝素抗凝組119 例，標(biāo)準(zhǔn)抗栓組74 例。肝素抗凝組在溶栓結(jié)束后立即給予肝素鈉持續(xù)靜脈泵入，調(diào)整劑量(500～1000 U/h)使活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)為基線值的1.5～2.5 倍，3 d后改為阿司匹林和(或)氯吡格雷口服和(或)低分子肝素皮下注射;標(biāo)準(zhǔn)抗栓組患者在溶栓24 h 后給予阿司匹林和(或)氯吡格雷口服和(或)低分子肝素皮下注射。7 d 內(nèi)復(fù)查頭部CT 或MRI，一旦發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血立即停用所有抗凝和抗血小板藥物。兩組患者的其余治療基本相同(包括:抗血小板聚集、他汀強(qiáng)化降脂、改善腦供血、營養(yǎng)腦細(xì)胞等)。

本研究的臨床評估人員均經(jīng)過NIHSS 和mRS 評分專業(yè)培訓(xùn)。本研究經(jīng)河北醫(yī)科大學(xué)附屬唐山工人醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且溶栓和抗凝前經(jīng)本人或其家屬簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線資料采集 患者的年齡、性別、既往史(包括:高血壓、糖尿病、缺血性心臟病、心房顫動(dòng)、高脂血癥、既往卒中史、病前mRS 評分、吸煙、飲酒)、發(fā)病到溶栓時(shí)間、NIHSS 評分、血壓、實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)［包括:血糖、白細(xì)胞、血小板、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)、纖維蛋白原］、阿替普酶溶栓劑量［分為標(biāo)準(zhǔn)劑量(0.9 mg/kg，最大量90 mg)和小劑量(0.5～0.8 mg/kg，最大量50 mg)］、責(zé)任梗死部位(分為前循環(huán)梗死和后循環(huán)梗死)［10］、缺血性卒中分型(包括:大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中、小動(dòng)脈閉塞性卒中、心源性腦栓塞、其他明確原因的卒中、病因不明性卒中)［11］。

1.2.2 安全性和有效性結(jié)局評價(jià) 安全性結(jié)局評價(jià)指標(biāo)為溶栓后腦出血(intracranial hemorrhage，ICH)、癥狀性腦出血(symptomatic intracranial hemorrhage，SICH)及90 d 患者死亡情況。ICH 是指溶栓后7 d 內(nèi)頭部CT 或MRI 顯示的任何類型的出血，無論是否引起NIHSS 評分增加。SICH 采用歐洲急性卒中協(xié)作研究Ⅱ(European Cooperative Acute Stroke Study Ⅱ，ECASS Ⅱ)的定義［12］，是指溶栓后7 d 內(nèi)頭部影像提示腦出血，且伴有NIHSS 評分較基線NIHSS 評分或基線至溶栓后7 d 內(nèi)的最低NIHSS 評分增加4 分或以上，或出血導(dǎo)致患者死亡。

有效性結(jié)局評價(jià)指標(biāo)為早期神經(jīng)功能改善(early neurological improvement，ENI)和90 d 的mRS 評分。ENI 定義為溶栓后24 h 內(nèi)NIHSS 評分較基線值減少4 分或以上［1］，它是反映溶栓后血管開通的一個(gè)臨床替代指標(biāo)［13］。90 d 預(yù)后良好定義為mRS ≤1 分;90 d 生活自理定義為mRS ≤2分［14］。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 符合正態(tài)分布的計(jì)量資料比較采用兩個(gè)獨(dú)立樣本的t 檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料比較采用兩個(gè)獨(dú)立樣本的Mann-Whitney U 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用Pearson 卡方檢驗(yàn)。安全性和有效性結(jié)局比較的優(yōu)勢比(odds ratio，OR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)和校正的OR 及其95%CI=采用單因素和多因素二分類Logistic 回歸分析。年齡、NIHSS 評分、發(fā)病到溶栓時(shí)間以及基線分析中兩組間比較P ＜0.1 的變量納入到多因素模型中計(jì)算校正的OR。差異有顯著性定義為雙尾P ＜0.05，所有統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件。

2 結(jié)果

納入本研究的發(fā)病4.5 h 內(nèi)接受阿替普酶靜脈溶栓的急性缺血性卒中患者共計(jì)193 例，男性136 例，女性57 例，年齡31～80 歲，前循環(huán)梗死126 例，后循環(huán)梗死67 例，NIHSS 評分2～38 分，發(fā)病到溶栓時(shí)間≤3 h 有63 例，＞3 h 有130 例。其中，肝素抗凝組有119 例，標(biāo)準(zhǔn)抗栓組有74 例。

2.1 兩組間的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線資料比較 肝素抗凝組中后循環(huán)梗死的比例高于標(biāo)準(zhǔn)抗栓組(43.7% vs 20.3%;P=0.001);而心源性腦栓塞的比例低于標(biāo)準(zhǔn)抗栓組(10.1%vs 21.6%;P=0.027)。其余各項(xiàng)變量兩組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＞0.05)(見表1)。

2.2 兩組間的安全性結(jié)局比較 肝素抗凝組ICH 和SICH 發(fā)生率分別為24.4%(29 例)和5.9%(7 例)，90 d 死亡率為8.4%(10 例);標(biāo)準(zhǔn)抗栓組ICH 和SICH 發(fā)生率分別為23.0%(17 例)和2.7%(2 例)，90 d 死亡率為5.4%(4例)。單因素二分類Logistic 分析顯示兩組間ICH(OR=1.080，95%CI=0.545-2.142)、SICH(OR=2.250，95%CI=0.455-11.134)、90 d 死亡(OR=1.606，95% CI=0.485-5.319)的發(fā)生率均無顯著性差異(P ＞0.05)。在校正了年齡、NIHSS 評分、發(fā)病到溶栓時(shí)間、責(zé)任梗死部位、缺血性卒中分型后，多因素二分類Logistic 分析顯示兩組間ICH(OR=1.188，95%CI=0.574-2.459)、SICH(OR=1.883，95%CI=0.343-10.332)、90 d 死亡(OR=0.911，95% CI=0.240-3.460)的發(fā)生率仍無顯著性差異(P ＞0.05)(見表2)。

2.3 兩組間的有效性結(jié)局比較 肝素抗凝組ENI 比例為53.8%(64 例)，90 d 預(yù)后良好和生活自理比例分別為43.7%(52 例)和55.5%(66 例);標(biāo)準(zhǔn)抗栓組ENI 比例為31.1%(23 例)，90 d 預(yù)后良好和生活自理比例分別為28.4%(21 例)和40.5%(30 例)。

單因素二分類Logistic 分析顯示肝素抗凝組ENI(OR=2.580，95%CI=1.402-4.749)、90 d 預(yù)后良好(OR=1.959，95%CI=1.052-3.648)和生活自理(OR=1.826，95%CI=1.014-3.289)的比例顯著高于標(biāo)準(zhǔn)抗栓組(P ＜0.05)。在校正了年齡、NIHSS 評分、發(fā)病到溶栓時(shí)間、責(zé)任梗死部位、缺血性卒中分型后，多因素二分類Logistic 分析顯示肝素抗凝組ENI(OR=2.404，95%CI=1.265-4.568)、90 d 預(yù)后良好(OR=2.002，95% CI=1.025-3.910)和生活自理(OR=1.988，95%CI=1.046-3.779)的比例仍顯著高于標(biāo)準(zhǔn)抗栓組(P ＜0.05)(見表2)。

表1 肝素抗凝組與標(biāo)準(zhǔn)抗栓組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線資料

表2 肝素抗凝組與標(biāo)準(zhǔn)抗栓組安全性和有效性轉(zhuǎn)歸

3 討論

靶血管早期再閉塞是靜脈溶栓后導(dǎo)致臨床癥狀惡化和預(yù)后不良的主要原因。Alexandrov 應(yīng)用經(jīng)顱多普勒超聲檢查發(fā)現(xiàn)靜脈溶栓后約1/3 的患者發(fā)生血管再閉塞［3］，考慮原因可能是阿替普酶的半衰期較短，有效時(shí)間短，溶栓后破碎栓子、斑塊隨血流移位栓塞遠(yuǎn)端的血管，血栓溶解后凝血系統(tǒng)被激活，凝血酶含量增高繼發(fā)局部血栓再形成［15］。因此，溶栓后以快速起效的靜脈給藥方式及時(shí)應(yīng)用抗血小板或抗凝藥物來鞏固溶栓效果，這很有必要。但是，目前國內(nèi)外關(guān)于靜脈溶栓橋接肝素抗凝的療效和安全性研究數(shù)量很少，并且設(shè)計(jì)上存在諸多缺陷:樣本量小［16～18］，單臂研究未設(shè)對照組［16，17］，對照研究未校正基線差異［19］，基線資料不全或統(tǒng)計(jì)學(xué)方法不恰當(dāng)［20］。所以，這些研究結(jié)果的可靠性大打折扣。

本研究是一項(xiàng)單中心、前瞻性登記的回顧性分析，旨在探討靜脈溶栓橋接肝素抗凝能否安全地增加阿替普酶治療急性缺血性卒中的療效。我們研究發(fā)現(xiàn):與目前指南規(guī)定的溶栓24 h 后啟動(dòng)抗栓治療相比，溶栓后立即啟動(dòng)肝素抗凝治療中國急性缺血性卒中患者具有更好的有效性，并且不增加顱內(nèi)出血和死亡風(fēng)險(xiǎn)。然而，本研究也存在一些局限性。首先，這是一個(gè)來自單中心的經(jīng)驗(yàn)，還需要其他數(shù)據(jù)庫資料的確認(rèn)。其次，這是一項(xiàng)回顧性研究，盡管校正了一些混雜因素，但研究對象的選擇偏移、回憶偏移均可能對研究結(jié)果產(chǎn)生影響，因此需要進(jìn)行更深入的前瞻性、隨機(jī)、對照研究可能更能闡明目前的問題。再次，本研究的樣本量相對較少，在大規(guī)模人群研究中是否具有一致的結(jié)論，需要繼續(xù)擴(kuò)大樣本量或者進(jìn)行薈萃分析來證實(shí)。

總之，本研究提示阿替普酶聯(lián)合肝素治療中國急性缺血性卒中患者的療效更優(yōu)且安全，是一種優(yōu)化的治療方案。

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