注射用鼠神經生長因子聯合神經康復治療對孤獨癥譜系障礙患兒腦電生理變化的影響

陳冬梅 邱久軍 楊俊杰 龔建華

深圳市羅湖區婦幼保健院兒童保健科，深圳 518019

2013 年5 月出版的美國精神疾病診斷與統計手冊（DSM-5）[1]將原來的兒童孤獨癥、阿斯伯格綜合征、童年瓦解綜合征、瑞氏綜合征統一為孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）。ASD 是一種日益常見的心理發育障礙性疾病，第二次全國殘疾人抽樣調查結果顯示，我國約有4.1 萬0～6 歲的孤獨癥兒童，占精神殘疾兒童的36.9%，給社會和家庭帶來了很大的負擔。研究顯示，腦營養治療[2-3]和腦物理治療[4]對ASD 患兒的康復有一定幫助。本研究選取本病區的ASD 患兒作為研究對象，在神經康復治療前后進行腦干聽覺誘發電位（BAEP）和腦電圖（EEG）檢查，觀察其腦功能障礙的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012 年1 月～2014 年5 月在本院治療的49例ASD 兒童作為研究對象，其中男41 例，女8 例；年齡為1 歲6 個月～10 歲，平均（4.72±2.02）歲。所有患兒都在三甲醫院心理專科確診，符合《國際疾病分類》第10 版（ICD-10）關于兒童孤獨癥的診斷標準，既往未采取過任何規范的腦營養及腦理療、神經康復理療，排除伴有腦先天畸形、腦性癱瘓、重度營養不良、遺傳代謝疾病、癲癇、智力低下或其他重癥疾病者。

1.2 治療方法

1.2.1 腦營養藥 注射用鼠神經生長因子（廈門北大之路生物工程有限公司，18 μg/支）加入無菌注射用水2 ml肌內注射，18 μg/次。≤3 歲者，隔日注射1 次；≥3 歲者，1 次/d。10～15 次為1 個療程，每個療程之間休息10～15 d，共4 個療程。

1.2.2 神經康復療法 應用經顱磁刺激（磁場強度為3～17 mT，頻率為50 Hz）、腦超聲波掃描（部位為額區、雙顳區、椎基底動脈區）以及經絡導平（穴位為內關、命門、三陰交及大椎）手段進行治療，1 次/d，20 min/次，參數的設置遵照機器內設置標準，1 個療程10 次，每個療程之間休息10～15 d，共4 個療程。

1.3 觀察及評價指標

BEAP 型號為MEB-9200K，由日本光電工業株式會社生產的誘發電位儀進行檢查，其中頻率為10 Hz，分別在30、45、65、85 db 刺激下記錄雙耳Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ波的潛伏期以及Ⅰ～Ⅲ峰間期、Ⅲ～Ⅴ峰間期、Ⅰ～Ⅴ峰間期，同時應注意觀察是否出現Ⅱ波、Ⅳ波分化異常和分化未引出以及潛伏期及峰間期延長等12 種異常表現情況，臨床參考值主要依據潘映輻主編的《臨床誘發電位學》[5]。結果由受過專科培訓以及有3 年以上工作經驗的臨床醫師進行分析，并于治療前后各檢查1 次，以保證結果的有效性。

EEG 型號為16 導Easy Ⅲ，由美國Cadwell Laboratories公司生產，觀察背景節律異常、睡眠期變異紡錘波、腦波頻率增寬異常、調節調幅欠佳、尖波棘波以及其他異常等6 類EEG 異常和界限表現，參考值主要依據《臨床腦電圖學》[6]。結果需由受過專科培訓以及有3 年以上工作經驗的臨床醫師進行分析，并于治療前后各檢查1 次，以保證結果的有效性。

1.4 統計學處理

使用Epidata 3.1 進行數據錄入，采用SPSS 16.0 統計學軟件對數據進行分析，計量資料以±s 表示，采用t 檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后EEG 正常、異常表現的比較

治療前23 例正常，26 例異常，異常比例為53.06%。治療后37 例正常，12 例異常，治療前后的EEG 異常表現率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療前后EEG 出現尖波、棘波，背景節律慢、亂，腦波頻率增寬，欠穩的比例比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1）。

表1 治療前后EEG 正常、異常表現的比較[n（%）]

2.2 治療前后BAEP 情況的比較

總共有32 例進行BAEP 檢測，左耳治療前異常表現26 例（81.25%），治療后15 例（46.88），治療后的異常率顯著低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。右耳治療前異常表現23 例（71.88%），治療后16 例（50.00%），治療前后比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。雙耳治療前異常表現49 例（76.56%），治療后31 例（48.44%），治療前后比較，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 治療前后BAEP 情況的比較[n（%）]

3 討論

3.1 兒童的BAEP 發育和神經發育有明顯相關性

隨著年齡的不斷增長，各波的潛伏期在剛出生時最長，然后不斷縮短，到4～8 歲時基本接近成年人，Ⅱ、Ⅳ波在出生時不明顯，3～4 個月時逐步從Ⅲ波和Ⅴ波中分離出來，1 歲時Ⅱ波已經能夠清晰分辨，因此，BAEP 中各波潛伏期的延長和Ⅱ、Ⅳ波的分化、引出常作為診斷傳導性耳聾、腦干損傷和神經系統發育正常與否的一個指標而被應用于多種神經系統疾病和發育障礙性疾病[5]。BEAP 通過聲刺激誘發蝸神經和腦干聽神經通路上不同部位的生物電活動，能夠客觀評估外周聽神經以及腦干功能的活動情況[7]。ASD的神經基礎和機制主要有障礙源于不同區域活動異常和障礙源于腦功能連接異常兩個方面，研究手段主要是功能影像學和神經電生理學[8]，BAEP 和EEG是常用的神經電生理學檢查手段。既往研究顯示，ASD 患兒BAEP 異常主要是Ⅲ、Ⅴ潛伏期延長和峰間期延長[9]，EEG 的異常主要表現為背景節律慢、睡眠紡錘波異常、尖波尖慢波等[10]，這與本文研究結果基本相符。在異常發生率方面，既往研究顯示，BAEP 的異常發生率為25%～63%[11-12]，EEG 的異常發生率為10%～83%[11]，本研究BAEP 的異常率達到81.25%，與既往研究結果[9，11-12]相符。

3.2 BAEP 和EEG 可作為ASD 療效的評價指標使用

ASD 的療效評價既往主要依賴各種量表如ABC量表、CARS 量表和核心癥狀的變化[1]，雖然ASD 的神經學基礎和機制研究成績很多[8]，但是這些研究手段如神經生物學手段、功能影像學手段和神經電生理手段很少為臨床采用。BAEP 和EEG 作為臨床常用的神經電生理檢查手段在ASD 研究中經常被使用，但是卻從來沒有作為療效的評價指標使用。有研究顯示，對孤獨癥患兒進行BEAP 檢測能夠了解其外周聽神經以及腦干功能活動的變化，從而為該病的診斷與治療提供客觀依據[13]。本研究在ASD 患兒治療前后進行BAEP 和EEG 比較，結果顯示，治療后和治療前相比有明顯變化，大多向好的方向發展，符合病情變化。這些患兒大多在2～9 歲，腦發育的變化速度相對2 歲以前已經明顯下降，治療前后這些檢查只有平均5 個月的時間差，雖然沒有正常兒童和未進行治療的ASD患兒做對照，但是根據BAEP 和EEG 的兒童參考標準，如果沒有外界的影響這些改變也是不太可能發生的，因此BAEP 和EEG 作為ASD 療效評價的相關指標值得期待，其用來判斷患兒腦功能改變值得進一步探索。

3.3 腦營養治療和腦物理治療在ASD 中的效果

腦營養治療和腦物理治療在兒童神經系統疾病如腦性癱瘓、缺氧缺血性腦病中的應用非常普遍，療效也比較確切[12，14]。傳統治療認為ASD 患兒主要依靠教育訓練，關于腦營養治療和腦物理治療只有很少的探索性報道，而且這些報道中的療效評價也是采用臨床癥狀和評定量表，不能說明患兒的腦功能障礙是否有明顯改善[2，3]。有研究[15]顯示，腦營養藥能夠改善兒童孤獨癥患兒的腦電生理功能，這為兒童孤獨癥的治療、注射用鼠神經生長因子等腦營養和腦康復理療的研究提供了新的思路和方法。本研究采取的是住院治療，治療方案主要是神經康復治療，只有少部分兒童接受了語言訓練和多感官訓練，治療過程中患兒也沒有接受系統的教育訓練，治療后和治療前相比，BAEP和EEG 的正常率明顯上升，異常率明顯下降，部分患兒還轉為正常，說明患兒的神經電生理有明顯改善，提示腦營養治療和腦物理治療可以改善ASD 患兒的腦功能障礙。

[1]鄒小兵，鄧紅珠.美國精神疾病診斷分類手冊第5 版“孤獨癥譜系障礙診斷標準”解讀[J].中國實用兒科雜志，2013，28（8）：561-563.

[2]龔善初，邱久軍，李東，等.注射用鼠神經生長因子治療兒童孤獨癥的療效觀察[J].中國藥業，2012，21（22）：40-42.

[3]田慧玲.康腦靈在嬰幼兒孤獨癥中的治療作用[J].中華醫學研究雜志，2008，8（1）：45-46.

[4]黨衛民，金怡，黃悅勤，等.重復經顱磁刺激治療兒童孤獨癥的初步研究[J].中國神經精神疾病雜志，2009，35（8）：505-506.

[5]潘映輻.臨床誘發電位學[M].北京：人民衛生出版社，2000：640-641.

[6]劉曉燕.臨床腦電圖學[M].北京：人民衛生出版社，2006：434-438.

[7]樓翡瓔，陳興時，張明島，等.孤獨癥兒童感覺門控的臨床隨訪研究[J].神經病學與神經康復學雜志，2011，8（1）：22-24.

[8]李晶，林珠梅，朱莉琪.孤獨癥譜系障礙的遺傳基礎與神經機制[J].生物化學與生物物理進展，2012，39（10）：952-961.

[9]劉漪，杜亞松，陳興時.孤獨癥患兒的腦干聽覺反應[J].神經病學與神經康復學雜志，2005，2（1）：14-15.

[10]郭艷紅，黃玲珠，孫建兵.兒童孤獨癥患兒腦電圖特征分析[J].現代電生理學雜志，2009，16（1）：13-14.

[11]馬晶，劉維榮，曾祥麗.孤獨癥患兒聽性腦干反應結果分析[J].聽力學及言語疾病雜志，2011，19（6）：515-517.

[12]孔峰，段立超.兒童孤獨癥的臨床與神經電生理檢測的研究[J].臨床神經電生理學雜志，2008，17（5）：301-303.

[13]顏華，張惠佳，郭春光，等.孤獨癥兒童的腦干聽覺誘發電位檢測結果臨床分析[J].中國兒童保健雜志，2013，21（4）：419-421.

[14]王國華，嚴超英，武輝.外源性神經生長因子治療中重度新生兒缺氧缺血性腦病臨床療效觀察及探討治療時間窗[J].中國婦幼保健，2008，23（5）：642-643.

[15]龔善初，邱久軍，李東，等.神經生長因子對兒童孤獨癥患兒腦干聽覺誘發電位影響的初步研究[J].中國藥業，2013，22（15）：29-31.