巴曲酶治療突發性耳聾效果及安全性隨機對照試驗的Meta 分析

金 輝 梁耕田 羅四維 劉 莉

武漢市第三醫院耳鼻喉科，武漢 430060

突發性耳聾是耳鼻喉科常見急癥之一，至今病因尚未明確，目前普遍認為內耳循環功能障礙是其主要的發病因素，內耳血供來源于基底動脈終末分支，側支循環缺乏，易發生組織缺血缺氧，從而導致聽力減退[1]。巴曲酶是一種類凝血酶溶血栓、改善微循環的藥物，能有效改善耳蝸的血供狀況。研究已證實，巴曲酶治療突發性耳聾效果好，不良反應少。目前有關巴曲酶治療突發性耳聾的研究較多，但由于臨床研究方法及評價手段缺乏規范性，臨床治療效果尚無定論，在一定程度上影響了研究結果的真實性。為此，本研究用Meta 分析方法對巴曲酶治療突發性耳聾的隨機對照試驗進行有效性和安全性的評價，為臨床治療提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 檢索方法

計算機檢索PubMed、OVID、EMBase、Cochrane Library、中國學術期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫、維普期刊數據庫，并手工追查納入文獻的參考文獻。檢索年限從建庫到2015 年8 月。英文檢索詞包括：“Batroxobin”，“sudden hearing loss”/“sudden deafness”/“sudden sensorineural hearing loss”；中文檢索詞包括：“巴曲酶”/“東菱迪芙”/“東菱克栓酶”/“東菱精純克栓酶”，“突發性耳聾”。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①試驗設計為隨機對照試驗。②干預措施：試驗組在對照組的基礎上加用巴曲酶；或試驗組為巴曲酶，對照組為其他常規治療藥物；或試驗組為巴曲酶+常規治療藥物，對照組為其他治療藥物+相同常規治療藥物。③療效評定中將有效率作為評價指標。④國內研究治療效果的評價標準為1997 年《突發性聾診斷依據和療效分級》[2]或2006 年《突發性聾的診斷和治療指南》[3]，國外研究以國外相應診療評價標準為準。

1.2.2 排除標準 ①非隨機對照試驗；②未進行組間均衡性比較；③未采用有效率作為臨床療效評價指標；④試驗組除巴曲酶外還含有其他對照組沒有的治療措施；⑤數據有誤或有效數據缺乏。

1.3 結局評價指標

指標包括治療后聽力改善的總有效率[（治愈人數+顯效人數+有效人數）/總人數×100%]和總顯效率[（治愈人數+顯效人數）/總人數×100%]，同時評價藥物的不良反應。

1.4 資料提取與文獻質量評價

由兩名評價員對納入研究的文獻獨立進行資料提取和質量評價，然后交叉核對，如遇分歧通過討論協商解決。資料提取包括研究的基本情況、樣本量、干預措施、受試者特征及結果。對納入的研究按照

Cochrane Handbook for systematic reviews of intervention 質量評價標準進行質量評價[4]。評價內容包括：①是否做到分配隱藏；②隨機方法是否正確；③對退出或失訪的報道，包括失訪人數和原因；④是否采用盲法；⑤基線可比性；⑥是否采用意向治療分析。如果完全能滿足以上標準，并且各種偏倚發生的可能最小，為A 級。只有部分能滿足以上質量評價標準，并且偏倚發生的可能性為中度，則為B 級。完全不能滿足以上的質量評價標準，并且偏倚發生的可能性為高度，則為C 級。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.3 統計學軟件對本研究關注的結局指標進行統計分析。二分類變量采用OR 及其95%CI 為療效分析統計量。首先用χ2檢驗對各項研究間的異質性進行檢驗，當各研究間有統計學同質性（P>0.1，I2<50%），采用固定效應模型進行合并分析；如各研究間有統計學異質性（P≤0.1，I2≥50%），則采用隨機效應模型進行Meta 分析；如異質性太大，則行描述性分析。發表偏倚主要通過觀察漏斗圖進行評估。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入研究的基本情況

初檢出相關文獻61 篇，剔除重復發表、數據有誤、有效數據缺乏、自身對照及不符合納入標準的文獻，最終納入文獻18 篇，其中中文文獻17 篇，英文文獻1 篇（表1）。

2.2 納入研究的方法學質量評價

按照Cochrane Handbook for systematic reviews of Intervention 質量評價標準對納入研究進行質量評價并分級。納入的18 篇隨機對照試驗方法學質量大多為中等（表2）。

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 總有效率 納入的18 項研究均可提取出總有效人數，進行異質性檢驗，結果顯示，各研究間具有同質性（χ2=10.61，P=0.88），故采用固定效應模型進行分析。18 項研究的合并OR 值為3.03，95%CI 為（2.39，3.83），菱形處于中間線的右側；經Z 檢驗，巴曲酶組（試驗組）與對照組總有效率比較，差異有統計學意義（Z=9.15，P＜0.01），即巴曲酶治療突發性耳聾的總有效率要優于常規治療。Meta 分析的森林圖見圖1。

2.3.2 總顯效率 納入的研究中有17 項研究[6-15，17-22]可提取出總顯效人數，進行異質性檢驗，結果顯示，各研究間具有同質性（χ2=14.93，P=0.53），故采用固定效應模型進行Meta 分析。17 項研究的合并OR 值為2.40，95%CI 為（1.96，2.94），菱形處于中間線的右側；經Z 檢驗，巴曲酶組與對照組總顯效率比較差異有統計學意義（Z=8.50，P＜0.01），即巴曲酶治療突發性耳聾的總顯效率要優于常規治療。Meta 分析森林圖見圖2。

2.3.3 安全性分析 由于不良反應具體原始數據的缺乏，本研究未對巴曲酶的安全性進行Meta 分析。納入的18 篇文獻中，有6 篇文獻未提及不良反應，12 篇文獻報道了是否出現不良反應，其中10 篇概述無不良反應或無明顯不良反應，有2 篇詳細描述了不良反應情況，發生率分別為5.5%[5]、8.3%[11]，主要表現為惡心嘔吐、胸痛、轉氨酶升高、小腿紫癜等，所有文獻均未提及出現明顯不良反應。

2.4 納入研究的發表偏倚

本Meta 分析對納入的18 篇文獻的總有效率及

17 篇文獻的總顯效率的OR 繪制漏斗圖，結果顯示，各點基本呈對稱性分布，提示無明顯發表偏倚（圖3、圖4）。

表1 納入研究的基本情況

表2 納入研究的方法學質量評價

圖1 巴曲酶組與對照組總有效率比較的OR 森林圖

圖2 巴曲酶組與對照組總顯效率比較的OR 森林圖

圖3 巴曲酶組與對照組總有效率比較的OR 漏斗圖

圖4 巴曲酶組與對照組總顯效率比較的OR 漏斗圖

3 討論

突發性耳聾是突然發生的、原因不明的感音神經性聾，多在72 h 內聽力急劇下降[23]。隨著人們生活節奏的加快，工作生活壓力的增大，該病發病率逐年上升并趨向年輕化，如未能及時治療，可遺留永久的感音神經性聽力損失。巴曲酶又稱東菱迪芙、東菱克栓酶，具有類凝血酶作用，能有效降低血管纖維蛋白原濃度，促進血纖維蛋白酶生成，降低血小板黏滯性，抑制血管內凝血，同時使血液黏度、紅細胞凝集度降低，紅細胞變形、穿透能力提高，促進血液流變學改變。這種抑栓、溶栓和促進血液流變能力的三大功效，保障了血管的良好通暢性和血行低阻抗性，因此能改善內耳的循環狀態，提供足夠氧與營養，從而促進突發性耳聾患者聽覺功能的恢復[24]，但其有效性尚未被臨床廣泛采納。

本研究檢索建庫至2015 年8 月間有關巴曲酶治療突發性耳聾的隨機對照試驗，以治療的總有效率、總顯效率及不良反應作為評價指標，評價巴曲酶治療突發性耳聾的效果和安全性。共檢索到符合納入標準的文獻18 篇，其中15 篇以人數為單位，3 篇以耳數為單位，總共1773 例。本研究納入文獻的研究方法基本相似，結局評價指標變異性較小，能夠進行Meta 分析。按照Cochrane Handbook for systematic reviews of intervention 質量評價標準對納入研究進行質量評價顯示，納入的18 篇隨機對照試驗僅一項評為A 級[5]，其余均為B 級，方法學質量普遍不高。Meta 分析結果顯示總有效率合并OR值為3.03，95% CI 為（2.39，3.83）；總顯效率合并OR 值為2.40，95%CI 為（1.96，2.94），合并效應量Z 檢驗，差異均有統計學意義（P＜0.01）。在巴曲酶安全性方面，所有納入文獻均未報道出現明顯不良反應。從Meta 分析結果來看，巴曲酶對突發性耳聾的治療無論是總有效率還是顯效率都要優于常規治療方法，且安全性較好。

本研究Meta 分析存在一定的局限性：①納入文獻的質量普遍不高，雖均稱為隨機對照試驗，但僅有2 項研究描述隨機序列產生的具體方法[5，22]，僅1 項研究提及盲法實施過程及分配隱藏[5]，其余研究均未提及盲法實施過程及分配隱匿，可能造成選擇偏倚、實施偏倚。②雖然本Meta 分析總有效率及總顯效率漏斗圖均顯示各點基本呈對稱性分布，但本Meta 分析所納入的文獻均為已發表文獻，缺乏未公開發表的會議論文和灰色文獻，也沒有納入已發表但原始有效資料不足的文獻，可能存在一定的發表偏倚。③僅有2 項研究對藥物的不良反應進行了具體描述[5，11]，無法對巴曲酶治療突發性耳聾的安全性進行完整的評價。④本研究納入的文獻樣本量均較小，缺乏多中心、大樣本、設計嚴謹的隨機對照試驗研究。

總之，本Meta 分析結果表明，巴曲酶是一種安全、療效較理想的治療突發性耳聾的藥物。但由于納入文獻的質量普遍不高，證據強度還需結合實際情況慎重使用，有必要進一步開展大樣本、多中心、設計嚴謹的隨機雙盲對照試驗，為臨床實踐提供可靠的支持。另外，有關巴曲酶的不良反應報道較少，也未檢索到專門針對巴曲酶不良反應的隨機對照試驗報道，為使該藥更好地服務于臨床，建議開展一次專門針對巴曲酶不良反應的隨機對照試驗研究。

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