硫酸鎂對急性腦卒中臨床結局影響的Meta 分析

陳小明 葉小祥 陳晉莉 劉 寧，2▲

1.蘭州大學第一臨床醫學院，蘭州 730000；2.蘭州大學第一醫院神經內科，蘭州 730000

腦卒中是目前世界范圍內成人第二大致死原因及首位致殘原因，主要包括缺血性卒中、腦出血及蛛網膜下腔出血三種類型，其中缺血性卒中約占所有腦卒中類型的80%[1]。美國AHA/ASA 2015 年發布的數據顯示，美國每年約有795 000 人發生卒中，其中缺血性卒中約占87%，卒中成為美國繼心血管疾病、腫瘤、慢性呼吸系統疾病之后的第四大死亡原因，每年導致超過220 000 人死亡。同時卒中也是導致長期殘疾的最主要原因，約1/4 的幸存者在卒中后6 個月內日常生活需要他人幫助[2]。我國心腦血管疾病的發病率呈現出逐年升高的趨勢，卒中已經成為我國成人最主要的致死及致殘原因[3]。

缺血性腦卒中發病后4.5 h 內靜脈使用重組組織型纖溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）是美國藥品食品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準的一線再灌注治療方法。在我國，缺血性卒中發病后6 h 內靜脈使用尿激酶用于溶栓治療也獲得國家藥品食品監督管理局的批準，2010 年的急性缺血性腦卒中診療指南也推薦將其應用于急性卒中后血管再通治療[4]。但是我國急性缺血性卒中發病后靜脈溶栓率仍非常低，僅有6.7%～7.2%急性缺血性卒中患者獲得靜脈rt-PA 或尿激酶溶栓治療[4]。在獲得機械溶栓治療的患者中也僅有33%～37%最終獲得理想的臨床結局[1]。急性缺血性腦卒中的治療可以分為針對血管因素的血流再通治療和針對缺氧腦組織抗損傷能力的神經保護治療，腦出血后血腫周圍水腫也涉及缺血缺氧損傷過程，因此，急性腦卒中（缺血性卒中和腦出血）急性期給予神經保護治療，理論上可以增強缺血半暗帶組織抗損傷能力，減少急性期神經功能缺損，有利于遠期神經功能和生活能力的恢復[5]。

硫酸鎂是具有潛在神經保護作用的藥物，在子癇、子癇前期及心肌梗死治療方面的應用首先證明了它的安全性。許多動物實驗及臨床對照試驗也證明了硫酸鎂在神經保護方面的優勢。硫酸鎂通過多種機制發揮神經保護作用，包括舒張血管、增加缺血局部腦血流，非特異性拮抗各類電壓依賴型鈣通道，非競爭性抑制NMDA 型谷氨酸受體，促進缺血后細胞能量代謝的恢復及增加線粒體鈣的攝取等[6]。近20 年來硫酸鎂對急性腦卒中神經保護作用的研究陸續完成，之前小樣本的臨床對照研究顯示，靜脈使用硫酸鎂可以改善腦卒中患者神經功能缺損程度（P=0.032[7]；P=0.0002[8]）。但是，關于急性期使用硫酸鎂對腦卒中后神經功能保護作用及遠期日常生活能力（activities of daily living，ADL）影響的大樣本臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）顯示[1，9]，腦卒中急性期靜脈使用硫酸鎂并不能顯著改善急性腦卒中發病后3 個月時的神經功能缺損程度和ADL。本研究通過系統評價關于急性期使用硫酸鎂對腦卒中患者發病后3 個月時的神經功能缺損量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）、改良Rankin 量表（modified Rankin scale，MRS）及ADL 評分的RCT，探討硫酸鎂對急性腦卒中是否有神經保護作用。

1 材料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

均為RCT。

1.1.2 研究對象

臨床診斷有神經功能不全癥狀（NIHSS≥1）持續15 min 以上的急性腦卒中患者；年齡18～95 歲；發病前神經功能無明顯缺損（MRS<2）；肢體無力表現為坐位時上肢平舉90°或臥位時上肢向上45°不能維持10 s，或下肢抬高30°不能維持5 s。

1.1.3 干預措施

試驗組臨床診斷的急性腦卒中患者發病后12 h內靜脈給予硫酸鎂4 g 緩慢推注持續15 min 以上，接著24 h 內持續靜脈給予硫酸鎂16 g 靜脈滴注；對照組患者給予等劑量的生理鹽水靜脈滴注，兩組患者其余治療同腦卒中常規處理。

1.1.4 結局指標

1.1.4.1 安全性指標 用藥24、48 h 后不良事件（包括癇性發作、皮膚潮紅、傳導阻滯、低血壓、心力衰竭及心律失常、抑郁及興奮等）的發生率。

1.1.4.2 有效性指標 發病3 個月后NIHSS 減少程度、ADL較好改善率（ADL≥60 分）、ADL 良好改善率（ADL≥95 分）、發病后3 個月時神經功能自主率（MRS=0/1）及死亡率。

1.1.5 排除標準

數據報道不全、非RCT 研究；顱內占位病變；蛛網膜下腔出血；妊娠；腎功能不全（血肌酐≥200 μmol/L）；發病前存在神經功能不全（MRS≥3）；呼吸功能不全；束支傳導阻滯或房室阻滯；伴有其他并發疾病及存在硫酸鎂使用禁忌證。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、EMBase、Web of Knowl edge、the Cochrane Library、CNKI、WanFang Date、VIP，篩選關于靜脈使用硫酸鎂對腦卒中神經功能保護作用及臨床結局影響的RCT，檢索時限均為以上數據庫建庫至2015 年5 月，the Cochrane Library 檢索2015年第5 期。中文檢索詞包括腦卒中、急性腦卒中、缺血性卒中、急性腦梗死、急性腦梗塞、急性腦血管病、中風、硫酸鎂和隨機對照試驗等；英文檢索詞包括acute cerebral infarct，stroke，acute cerebrovascular disease，brain stroke，acute ischemic stroke，magnesium sulfate，randomized controlled clinical trial 等。以PubMed 為例，具體檢索策略見圖1。

圖1 PubMed 檢索策略

1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價

由兩位評價員按照納入與排除標準獨立完成文獻篩選、資料提取和納入研究的方法學質量評價，如遇分歧則通過討論達成一致。提取資料內容包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；②研究設計類型及質量評價的關鍵要素；③實驗組與對照組患者的基本情況，包括樣本例數、性別構成、年齡等；④結局指標。

采用Cochrane 協作網推薦的風險評估工具進行偏倚風險評估，其中RCT 偏倚風險評估內容如下：①隨機方法是否正確；②是否做到隱蔽分組、方法是否正確；③是否采用盲法；④有無失訪或退出，如有失訪或退出時，原因是否描述清楚，是否采用意向性分析法；⑤選擇性報告研究結果；⑥是否存在其他潛在偏倚。每條標準依研究具體情況按“是”“否”“不清楚”進行評價，其中“是”表示低度偏倚風險，“否”表示高度偏倚風險，“不清楚”表示中度偏倚風險。

1.4 統計學分析

采用RevMan 5.2 軟件進行統計分析。計量資料和計數資料分別采用均數差（MD）、比值比（OR）及其95%可信區間（95%CI）表示效應分析統計量。分析納入研究的設計類型、研究對象、干預措施及結局指標測量等影響臨床異質性的因素，并采用χ2檢驗分析各研究結果間的統計學異質性，具有同質性的研究（P>0.1，I2<50%）使用固定效應模型進行Meta 分析；如研究間存在異質性（P≤0.1，I2≥50%），先分析異質性來源，如無明顯臨床異質性可采用隨機效應模型進行Meta 分析。如納入研究存在臨床異質性，則不進行合并，僅對其進行描述性分析。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索出相關文獻752 篇，其中英文438 篇，中文314 篇。經閱讀文題和摘要初篩排除明顯不符合納入標準、重復發表或多中心研究報道、病例報道及綜述類文獻，最終共納入77 篇研究。進一步閱讀全文，嚴格按照納入、排除標準篩選，最終共納入8 個RCT[1，6-12]，其中英文7 個[1，6-11]，中文1 個[12]，共4402 例患者。文獻篩選流程及結果見圖2。

圖2 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征與納入研究方法學的質量評價結果

納入研究的基本特征見表1，納入研究方法學的質量評價見表2。

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 基線NIHSS 水平的比較

共3 個研究[1，7，12]報道了基線NIHSS 大小，合并分析顯示，各研究結果間存在異質性（P=0.06，I2=63%），異質性來源分析顯示，3 個研究納入研究對象都是臨床診斷的出現神經功能缺損持續15 min 以上的急性腦卒中患者，不存在明顯臨床異質性，異質性可能來源于不同研究者對患者進行NIHSS 評分時的差異，故采用隨機效應模型進行Meta 分析，結果顯示，兩組基線NIHSS 水平差異無統計學意義[MD=-0.48，95%CI（-2.96，2.00），P=0.71]（圖3）。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的方法學質量評價

圖3 兩組基線NIHSS 水平比較的Meta 分析

2.3.2 年齡的比較

8 個研究[1，6-12]均報道了硫酸鎂組和安慰劑組研究對象年齡，其中4 個研究[6，7，11，12]未提供標準差，僅對其余4 個研究進行合并分析，固定效應模型Meta 分析結果顯示，兩組年齡差異無統計學意義[MD=－0.06，95%CI（-0.81，0.70），P=0.88]（圖4）。

圖4 兩組年齡比較的Meta 分析

2.3.3 隨訪3 個月時NIHSS 水平的比較

3 個研究[1，7，11]報告了隨訪3 個月時神經功能 缺損程度評分（NIHSS），其中2 個研究[1，11]未提供標準差，不予合并分析。1 個研究顯示[7]，隨訪3 個月時硫酸鎂組NIHSS 水平低于安慰劑組（P=0.032），提示硫酸鎂組神經功能缺損改善明顯優于安慰劑組。

2.3.4 隨訪3 個月時MRS 較好改善率（ADL≥60 分）的比較

共有3 個研究[1，9，11]比較了兩組隨訪3 個月時MRS較好改善率，固定效應模型Meta 分析結果顯示，硫酸鎂組ADL 較好改善率略高于安慰劑組，差異無統計學意義[OR=1.05，95%CI（0.92.1.19），P=0.48]（圖5）。

圖5 兩組隨訪3 個月時MRS 較好改善率（ADL≥60 分）比較的Meta 分析

2.3.5 隨訪3 個月時MRS 良好改善率（ADL≥95 分）的比較

有3 個研究[1，6，9]比較了兩組隨訪3 個月時MRS良好改善率（ADL≥95 分），1 個研究[6]存在臨床異質性，因此對其余2 個研究[1，9]進行合并分析，固定效應模型Meta 分析結果顯示，兩組MRS 良好改善率（ADL≥95 分）差異無統計學意義[OR=0.98，95%CI（0.86，1.11），P=0.76]（圖6）。

圖6 兩組隨訪3 個月時ADL 良好改善率（ADL≥95 分）比較的Meta 分析

2.3.6 隨訪3 個月時神經功能自主率（MRS=0/1）的比較

共3 個研究[1，6，9]比 較了兩組隨訪3 個月時神經功能自主率（MRS=0/1），固定效應模型Meta 分析顯示，硫酸鎂組神經功能自主率略高于安慰劑組，差異無統計學意義[OR=1.05，95%CI（0.92，1.20），P=0.46]（圖7）。

圖7 隨訪3 個月時神經功能自主率比較的Meta 分析

2.3.7 兩組死亡率的比較

共4個研究[1，7，9，11]比 較了隨訪3個月時兩組死亡率，固定效應模型Meta 分析結果顯示，硫酸鎂組死亡率略低于安慰劑組，差異無統計學意義[OR=1.10，95%CI（0.94，1.29），P=0.24]（圖8）。

圖8 兩組死亡率比較的Meta 分析

2.3.8 兩組不良反應發生率的比較

共2 個研究[9，11]比較了兩組用藥期間不良反應發生率，包括癇性發作、皮膚潮紅、傳導阻滯、低血壓、心力衰竭及心律失常、抑郁及興奮等。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組不良事件發生率差異無統計學意義[OR=1.53，95%CI（0.92，2.53），P=0.10]（圖9）。

圖9 兩組不良反應發生率比較的Meta 分析

3 討論

神經保護治療觀念的興起得益于急性缺血性卒中發病過程中血管、細胞及分子水平病理生理機制研究的進展，一般認為，神經保護治療是指任何可以增強缺血腦實質抵抗缺氧引起的細胞及分子水平損傷、增加腦組織對低血流灌注的耐受性以及穩定缺血半暗帶的治療措施[5]。除了血管再通治療，神經保護治療是急性缺血性卒中另一種有效的輔助治療方法，可以挽救或延遲尚處于可逆性狀態的缺血半暗帶組織發生梗死。由于許多神經保護藥物既可以用于腦梗死，也可以用于腦出血，因此神經保護藥物可以用于尚未通過影像學檢查明確卒中類型的急性腦卒中早期。

硫酸鎂可能通過多種機制發揮神經保護作用。研究表明，硫酸鎂可以阻滯興奮性氨基酸釋放、拮抗鈣離子內流、舒張腦血管及減少自由基的產生，具有潛在的神經保護作用[13]。硫酸鎂還可以通過抑制NMDA型谷氨酸受體、減輕血管痙攣等作用，減小蛛網膜下腔出血模型動物遲發性腦梗死體積[14]。首先，鎂離子可以抑制各種亞型的鈣通道，發揮舒張血管作用。小樣本的臨床試驗也證實硫酸鎂可以預防SAH 后遲發性腦梗死。一項關于硫酸鎂對蛛網膜下腔出血治療的Meta 分析顯示，使用硫酸鎂可以減少死亡、植物狀態及癱瘓等不良事件的發生[15]。其次，硫酸鎂可能通過抑制脂質過氧化反應，減少炎性反應過程中自由基對組織細胞的損害[16]。腦出血及腦梗死兩類卒中病理反應過程均會在病變核心周圍形成水腫帶或缺血半暗帶，這些病變區域發生了缺血缺氧損害，巨噬細胞聚集并釋放IL-1、IL-6 及TNF-α 等細胞因子，介導炎性級聯反應[17]。但是早期很大部分病理過程仍具有可逆性，如果給予減輕缺血缺氧損傷的干預措施，則可以提高受損組織的存活率，達到神經保護治療的作用。

本次研究對國內外關于硫酸鎂對急性腦卒中臨床結局影響的RCT 進行Meta 分析，結果顯示，在安全性方面，腦卒中急性期靜脈給予硫酸鎂首次劑量4 g持續緩慢靜推15 min，繼而在接下來的24 h 靜脈持續滴注硫酸鎂16 g 治療，不會顯著增加不良反應發生率，用藥后24 h 及48 h 患者心率、血壓及呼吸等無明顯變化；與安慰劑組比較，硫酸鎂組癇性發作、皮膚潮紅、傳導阻滯、心力衰竭、心律失常、抑郁及興奮等不良事件發生率也無明顯差異。Keith 等[6]對比了不同劑量硫酸鎂對腦卒中患者的影響，三組患者基線血清鎂離子濃度相同，分別在15 min 內靜脈推注硫酸鎂8、12、16 mmol，接下來三組均給予硫酸鎂65 mmol 緩慢靜滴24 h，結果顯示16 mmol 組在用藥后血鎂濃度最先達到生理濃度2 倍左右，且維持24 h 以上，三組患者用藥過程中血壓、心率等均無明顯差異，硫酸鎂組和安慰劑組不良反應發生率相似。在有效性方面，硫酸鎂組患者隨訪3 個月時ADL 較好改善率（ADL≥60 分）及神經功能自主率（MRS=0/1）略高于安慰劑組，硫酸鎂組死亡率略低于安慰劑組，但是差異無統計學意義（P>0.05）。僅1 個研究發現，隨訪3個月時硫酸鎂組NIHSS 評分低于安慰劑組[7]，提示硫酸鎂對急性卒中具有神經保護作用，但是該研究樣本量仍較小，方法學質量較低，尚需更大樣本量及設計嚴謹的臨床對照研究進一步證實。Song 等[18]對照了經頸內動脈給予低溫硫酸鎂和低溫生理鹽水對大腦中動脈區梗塞的SD 大鼠動物模型梗死體積及神經功能缺損程度的影響，結果顯示，經頸內動脈低溫硫酸鎂可以減少腦梗死模型大鼠梗死面積，改善神經功能缺損程度。

在有效性方面，本次研究發現隨訪3 個月時硫酸鎂組神經功能恢復及ADL 改善率無明顯提高，和之前大樣本臨床對照實驗結果一致。幾個大宗臨床對照研究給予硫酸鎂的時間存在異質性，Jeffrey 等[1]的研究納入患者獲得硫酸鎂治療的平均時間為45 min，Lees 等[9]的研究平均時間則為7 h。另外，各研究納入病例都是根據臨床癥狀診斷的腦卒中，有一些病例最后經影像學檢查明確不是腦卒中，這些因素都帶來了混雜因素，導致選擇性偏倚。將來的急性腦卒中神經保護治療臨床對照研究應該注意：①設計嚴格的隨機對照及盲法臨床試驗方案，使用統一的NIHSS，并由經過培訓的臨床醫師進行評分；②可以聯合使用神經保護治療措施，明確聯合神經保護治療對急性腦卒中臨床結局的影響。

綜上所述，腦卒中發病后急性期給予靜脈硫酸鎂具有較好的安全性，但是與安慰劑相比，腦卒中急性期靜脈使用硫酸鎂不能顯著改善患者遠期神經功能自主率和ADL。今后還需要嚴格設計隨訪時間更長的關于神經保護治療措施對腦卒中臨床結局影響的臨床RCT，進一步探索有效的神經保護治療措施。

[1]Jeffrey L，Starkman S，Eckstein M，et al.Prehospital use of magnesium sulfate as neuroprotection in acute stroke[J].N Engl J Med，2015，372（6）：528-536.

[2]Grupke S，Hall J，Dobbs M，et al.Understanding history，and not repeating it.Neuroprotection for acute ischemic stroke：from review to preview[J].Clin Neurol Neurosurg，2015，129：1-9.

[3]Tsai CF，Thomas B，Sudlow CL.Epidemiology of stroke and its subtypes in Chinese vs white populations：a systematic review[J].Neurology，2013，81（3）：264-272.

[4]Yuan Z，Wang B，Li F，et al.Intravenous thrombolysis guided by a telemedicine consultation system for acute ischaemic stroke patients in China：the protocol of a multicentre historically controlled study [J].BMJ Open，2015，5（5）：e006704.

[5]Moretti A，Ferrari F，Villa RF.Neuroprotection for ischaemic stroke：current status and challenges[J].Pharmacol Ther，2015，9（146）：23-34.

[6]KeithW，LeesKR.Doseoptimizationofintravenousmagnesium sulfate after acute stroke[J].Stroke，1998，29（5）：918-923.

[7]Afshari D，Moradian N，Rezaei M.Evaluation of the intravenous magnesium sulfate effect in clinical improvement of patients with acute ischemic stroke[J].Clin Neurol Neurosurg，2013，115（4）：400-404.

[8]LampelY，GiladR，GevAD，etal.Intravenousadministration of magnesium sulfate in acute stroke：a randomized doubleblind study[J].Clin Neuropharmacol，2001，24（1）：11-15.

[9]Lees KR，Muir KW，Ford I，et al.Magnesium for acute stroke（intravenous magnesium efficacy in stroke trial）：randomised controlled trial[J].Lancet，2004，363（9407）：439-445.

[10]Singh H，Jalodia S，Gupta MS，et al.Role of magnesium sulfate in neuroprotection in acute ischemic stroke[J].Ann Indian Acad Neurol，2012，15（3）：177-180.

[11]Keith W，Lees KR.A randomized，double-blind，placebocontrolled pilot trial of intravenous magnesium sulfate in acute stroke[J].Stroke，1995，26（7）：1183-1188.

[12]賀建華.靜脈注射硫酸鎂治療急性腦卒中的劑量選擇[J].腦與神經疾病雜志，2001，9（6）：345-347.

[13]Jauch EC，Saver JL，Adams HP，et al.Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke：a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke，2013，44（3）：870-947.

[14]Brathwaite S，Macdonald RL.Current management of delayed cerebral ischemia：update from results of recent clinical trials[J].Transl Stroke Res，2014，5（2）：207-226.

[15]Zhao XD，Zhou YT，Zhang X，et al.A meta analysis of treating subarachnoid hemorrhage with magnesium sulfate [J].J Clin Neurosci，2009，16（11）：1394-1397.

[16]Abad C，Vargas FR，Zoltan T，et al.Magnesium sulfate affords protection against oxidative damage during severe preeclampsia[J].Placenta，2015，36（2）：179-185.

[17]Dziedzic T.Systemic inflammation as a therapeutic target in acute ischemic stroke[J].Expert Rev Neurother，2015，15（5）：523-531.

[18]Song W，Wu YM，Ji Z，et al.Intra-carotid cold magnesium sulfate infusion induces selective cerebral hypothermia and neuroprotection in rats with transient middle cerebral artery occlusion[J].Neurol Sci，2013，34（4）：479-486.