二甲雙胍對老年糖尿病患者甲狀腺結節的影響

魏廣玉 袁麗娟 曲虹 賈莉

二甲雙胍對老年糖尿病患者甲狀腺結節的影響

魏廣玉 袁麗娟 曲虹 賈莉

DOI∶10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.17.079

2型糖尿病(T2DM)和甲狀腺結節是內分泌系統的常見疾病。二甲雙胍是T2DM基礎用藥,研究發現可以降低血清促甲狀腺激素(TSH),但對于甲狀腺結節生長速度的影響尚不明確,本研究選擇合并甲狀腺結節的老年T2DM患者,在原有口服藥物聯合基礎胰島素治療方案上加用二甲雙胍,觀察甲狀腺功能及甲狀腺結節的大小變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2012年2月～2013年2月住院T2DM患者(按1999年世界衛生組織診斷標準)18例,其中男8例,女10例,平均年齡(60±7)歲,口服降糖藥物聯合基礎胰島素治療(拜糖平+來得時16例,拜糖平+諾和平2例,拜糖平劑量為150～300 mg/d,胰島素平均劑量為0.4 U/(kg·d)。甲狀腺功能∶2.1(1/2正常范圍上限)μIU/ml＜TSH＜10.0 μIU/ml,游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、甲狀腺球白抗體(TGAB)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAB)水平在正常范圍。所有患者經甲狀腺彩超,均發現甲狀腺結節,直徑＜10 mm。排除標準∶既往有甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、甲狀腺炎、肝腎疾病、感染等疾病,正在服用雌雄激素、碘劑、普萘洛爾、胺碘酮、多巴胺受體激動劑或阻斷劑、皮質激素、苯妥英鈉、卡馬西平、抑酸劑、雷諾西芬等藥物。

1.2 方法

1.2.1 記錄患者一般情況∶年齡、性別、身高、體重。所有患者均填寫知情同意書。

1.2.2 停用基礎胰島素,次日空腹8～10 h行2兩饅頭餐試驗,化驗空腹、餐后30 min、餐后2 h血糖、胰島素,計算胰島素敏感指數(IS)和胰島素抵抗指數(IR)。TSH采用瑞士Cobas601電化學發光分析儀,正常范圍0.27～4.2 μIU/ml。固定超聲醫生,測量甲狀腺最大結節,記錄長、寬、高,計算容積0.52×長×寬×高(ml)。

1.2.3 原有降糖方案基礎上加用格華止,1500～2000 mg/d,根據空腹血糖調整基礎胰島素劑量,餐后血糖微調拜糖平劑量。觀察1年。復查2兩饅頭餐試驗及甲狀腺彩超。

1.3 觀察指標 觀察治療前后體質量指數(BMI)、各時段血糖及胰島素、糖化血紅蛋白(HBA1C)、IS、IR、甲狀腺功能、甲狀腺最大結節。

1.4 統計學方法 采用SPSS18.0統計學軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

治療后30 min、2 h胰島素,HBA1C,TSH,TPOAB與治療前比較,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 治療前后患者各指標比較(±s)

表1 治療前后患者各指標比較(±s)

注∶與治療前比較,aP＜0.05；穩態胰島素評價指數(HOMA-IR)=空腹胰島素濃度(μU/ml)×空腹血糖濃度(mmol/l)÷22.5；胰島素分泌指數(HOMA-IS)=1÷(空腹血糖×空腹胰島素)

時間 BMI(kg/m2) 血糖(mmol/L) 胰島素(μU/ml) HBA1C(%) IS IR空腹 30 min 2 h 空腹 30 min 2 h治療前 26.39±2.888.64±4.4011.19±5.5416.25±4.07 10.04±4.37 9.27±8.89 18.02±15.61 9.53±1.30 0.02±0.243.40±1.47治療后 24.67±2.86 7.66±2.83 10.24±4.9813.29±5.33 13.73±8.74 36.44±37.94a65.31±66.55a8.22±1.35a0.14±0.074.08±2.51時間 甲狀腺功能 甲狀腺最大結節TSH(μIU/ml)FT3(pmol/l)FT4(pmol/l)TGAB(IU/ml)TPOAB(IU/ml) 長(mm) 寬(mm) 高(mm) 容積(ml)治療前 2.44±0.87 5.37±0.7517.63±2.3025.75±9.88 22.71±16.70 5.7±1.8 4.2±2.0 4.0±1.6 0.70±0.07治療后 1.77±1.41a5.52±1.79 17.30±1.8733.17±12.4 11.97±8.73a 5.1±2.0 4.1±2.3 3.7±1.6 0.64±0.10

3 討論

T2DM患者更容易合并甲狀腺功能異常,尤其老年人群中亞臨床甲狀腺功能減退發病率升高。在住院的T2DM患者中,合并甲狀腺結節者高達63.69%[1］。研究發現,甲狀腺細胞上有胰島素樣生長因子-1 ( insulin-like growth factors-1,IGF-1)受體,結節部位的IGF-1濃度高于周圍正常的甲狀腺組織。胰島素抵抗可以導致血中胰島素水平升高,產生胰島素類IGF-1樣作用,從而導致甲狀腺結節的發生率升高和生長速度增快。TSH具有促進甲狀腺濾泡上皮細胞增生、促進甲狀腺激素合成和分泌的作用。長效胰島素類似物甘精胰島素和IGF-I受體長期結合,提高有絲分裂活性,盡管目前尚無研究發現其和甲狀腺結節發病率增加有關,但是臨床關注長效胰島素和甲狀腺結節之間的關系非常必要,尤其對于甲狀腺結節及甲狀腺癌高風險人群。如果胰島素治療方案能夠同時兼顧降糖和甲狀腺功能,不促進并減少甲狀腺結節生長,具有重要的臨床意義。

二甲雙胍是T2DM的基礎用藥,通過降低胰島素和胰島素結合蛋白來間接降低IGF-1水平,從而逆轉高胰島素血癥[2］。此外,還可以通過抑制胰島素受體底物-1( insulin receptor substrate-1,IRS-1) 的酪氨酸激酶和干擾胰島素IGF受體和G 蛋白受體信號系統之間的連接來下調IGF 蛋白介導的信號通路[3］,抗腫瘤增殖。有研究提示二甲雙胍對TSH水平的影響是數個月(3～6個月)后發生的[4］。血清TSH升高,即使在正常范圍內的升高,也同甲狀腺結節甚至分化型甲狀腺癌具有相關性。因此,推測長期二甲雙胍的治療能夠減少甲狀腺結節的生長速度,甚至縮小其容積,降低甲狀腺癌的發生風險。

本研究以基礎胰島素為主的的T2DM患者,TSH正常高限或者亞臨床性甲狀腺功能減退癥,加用鹽酸二甲雙胍片(格華止)治療1年,主要觀察TSH以及甲狀腺最大結節生長速度變化。患者HBA1C、胰島素餐后分泌能力都有好轉趨勢。TSH較治療前明顯下降,差異具有統計學意義(P＜0.05),并且FT3和FT4沒有變化,提示TSH降低同甲狀腺激素水平無關,這同既往研究結論是一致的。甲狀腺結節沒有看到進一步增長,并觀察到容積減少,但差異無統計學意義(P＞0.04)。本研究提示對于合并亞臨床性甲狀腺功能減退癥,降糖治療中,包含有二甲雙胍,可以在降糖同時,降低TSH水平,可能最終縮小甲狀腺結節的容積,具有潛在的臨床獲益。本研究具有局限性,標本量少,藥物非單一,隨訪時間短,沒有觀察TSH下降的拐點以及持續時間以及TSH長期下降后對甲狀腺結節抑制生長的作用,希望今后的研究能夠彌補不足。

[1]陳素芳,李華,馮明,等.中老年2型糖尿病患者甲狀腺結節患病情況分析.中華老年醫學雜志,2012,31(8):653-656.

[2]李紅娜,付淑平,王曉紅,等.甘精胰島素聯合二甲雙胍對老年2型糖尿病患者血糖、hs-CRP及MDA水平的影響.實用臨床醫藥雜志,2014,2(15):1-3.

[3]孟祥慧,徐書杭,蔡可英,等.二甲雙胍與甲狀腺疾病.中華內分泌代謝雜志,2013,29(10):988-990.

[4]Cappelli C,Rotondi M,Pimla I,et al.TSH-Iowering effect of metformin in type 2 diabetic patients: differences between euthyroid,untreated hypothyroid,and euthyroid on L-T4 therapy patients.Diabetes Care,2009,32(9):1589-1590.

2015-05-12］

∶116001 遼寧省大連市友誼醫院內分泌科(魏廣玉袁麗娟),超聲科(曲虹 賈莉)

∶魏廣玉