右丙亞胺對老年惡性淋巴瘤患者蒽環類藥物化療中的心臟保護作用

熊輝霞

右丙亞胺對老年惡性淋巴瘤患者蒽環類藥物化療中的心臟保護作用

熊輝霞

目的觀察右丙亞胺對老年惡性淋巴瘤患者蒽環類藥物化療所致心臟毒性的保護作用。方法將80例老年惡性淋巴瘤患者隨機分為右丙亞胺組(實驗組)和對照組, 每組40例。兩組患者均接受6個周期的CHOP或R-CHOP方案化療, 實驗組在第一次應用蒽環類藥物時即給予右丙亞胺。通過觀察化療前及化療后各時期的臨床表現、心電圖、左室射血分數(LVEF)、肌鈣蛋白T(cTnT)和腦鈉肽(BNP)、心肌酶譜變化, 比較兩組心臟不良反應的發生率。結果與對照組相比, 右丙亞胺組的心臟不良反應發生率明顯減低, 差異有統計學意義(P＜0.05), 且僅出現1～2級心臟不良反應, 無嚴重心臟不良反應發生。結論右丙亞胺可顯著降低老年惡性淋巴瘤患者蒽環類藥物化療的心臟毒性, 具有心臟保護作用。

右丙亞胺；蒽環類藥物；心臟毒性；惡性淋巴瘤

近年來, 惡性淋巴瘤發病率呈逐年上升趨勢, 其中老年人群發患者數也明顯增加, 且以非霍奇金淋巴瘤為主。以蒽環類藥物(anthracycline, ANT)為基礎的化療方案是惡性淋巴瘤一線治療的經典方案, 但由于其心臟毒性限制了在臨床上的長期應用[1]。對于有高風險因素的老年淋巴瘤患者, 早期監測并積極預防ANT引起的心臟毒性尤為重要。右丙亞胺(dexrazoxane, DZR)是目前美國食品藥品管理局(FDA)唯一批準的ANT心臟毒性保護劑, 研究證實和國內外指南推薦首次使用ANT前即開始應用DZR可有效預防心臟毒性的發生[2]。本研究觀察了40 例老年惡性淋巴瘤患者在蒽環類藥物使用開始即聯合應用DZR化療前及化療后各時期的臨床表現、心電圖、LVEF、cTnT和BNP、心肌酶譜變化, 并與未使用DZR的對照組40例作比較, 分析DZR在老年惡性淋巴瘤患者ANT化療中的心臟保護作用。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2012年～2014年收治的的老年惡性淋巴瘤患者80例, 均為非霍奇金淋巴瘤, 所有患者均符合以下標準：①病理確診為非霍奇金淋巴瘤；②年齡60～75歲；③體力狀態評分(ECOG)≤2分, 預計生存期2年以上；④行6周期完整的CHOP或R-CHOP標準方案化療；⑤化療前經臨床和相關輔助檢查排除心血管及內分泌等基礎疾病, 心電圖及肝腎功能正常。⑥簽署知情同意書。隨機分為右丙亞胺組(實驗組)及單純化療組(對照組)各40例, 兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05), 具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較(n,±s)

表1 兩組一般資料比較(n,±s)

注：兩組比較, P＞0.05

組別 例數 男 女 年齡(年) ANT累計劑量(mg/m2)實驗組 40 29 11 67.65±3.95 480±40對照組 40 25 15 66.31±3.78 450±20

1.2 方法 兩組患者均接受6個周期CHOP或R-CHOP方案的完整化療(CTX750mg/m2, i.v. gtt, d1 ；VCR1.4 mg/m2, i.v., d1； EPI50 mg/m2, i.v., d1； PRED100 mg, p.o., d1～5；利妥昔單抗375 mg/m2, i.v. gtt, d0 ；均21 d為1個化療周期)。注射用右丙亞胺為250 mg/瓶(江蘇奧賽康藥業股份有限公司生產), 使用專用溶媒乳酸鈉配置后, 再用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液稀釋至200 ml, 快速靜脈滴注,30 min內滴完, 滴完后即刻給予ANT, DZR與EPI的劑量比為10∶1。實驗組第一次ANT化療前即聯合應用DZR, 對照組均不使用DZR。

1.3 觀察指標 通過心臟癥狀和體征, 化療前及每個化療周期結束后均行心電圖、LVEF、cTnT、BNP、心肌酶譜檢查評價不良反應。心臟不良反應根據美國紐約心臟協會(NYHA)關于心臟狀態的分類評估或不良事件評定標準(NCI CTC AE4.0)進行評價[3]。

1.4 統計學方法 采用SPSS17.0統計學軟件對研究數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示, 采用t檢驗；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

初次使用化療藥物前兩組患者均無心臟不適和輔助檢查異常。在不同的化療階段有部分患者出現心臟不良反應。觀察組共有5例(5/40)出現心臟不良反應, 其中1級4例,2級1例, 僅表現為心悸, 輕度胸痛, 低血壓, Ⅰ度房室傳導阻滯,心電圖QT間期延長, 無需治療或僅需非緊急的藥物治療。對照組共有13例(13/40)出現心臟不良反應, 其中1級3例,2級7例,3級2例,4級1例。主要表現為心律失常(竇性心動過速、早搏、不完全傳導阻滯)、超聲異常(心房、心室擴大、左室舒張功能及LVEF下降), 心肌酶譜和BNP異常,多需藥物干預,1例出現嚴重充血性心力衰竭者需緊急搶救治療。兩組心臟不良反應比較, 差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組心臟不良反應的比較(n, %)

3 討論

ANT是惡性淋巴瘤化療的基石類藥物, 但由于其與心肌的親和力明顯高于其他組織, 并能通過半醌代謝物損害心肌細胞, 從而帶來嚴重的劑量依賴性心臟毒性, 限制了其在臨床上的長期應用。ANT心臟毒性主要包括早期可逆性改變及遲發性心臟毒性反應, 嚴重時可導致患者死亡。國外有研究者認為ANT心臟毒性作用對很多腫瘤患者預后的危害性要比腫瘤復發的風險更大, 使用過ANT化療存活的腫瘤患者發生各種心臟疾病的幾率比其他腫瘤患者可增高數倍以上[4]。老年患者(年齡＞60歲)由于其器官功能存在不同程度的衰退, 藥物代謝和排泄功能的改變, 對于同一累積劑量, 老年患者對藥物的體內清除率明顯下降, 其出現心功能不全的發生率較年輕人更高。大多數患者在ANT給藥后很快就發生了心臟的損害, 而且隨著時間的延長損害就越明顯, 呈進展性與不可逆性[5]。ANT所致心臟毒性目前尚無有效的治療方法, 因此早期發現并預防ANT的心臟毒性具有重要臨床價值。

DZR是新一代螯合劑類的心臟保護劑, 為雙內酰亞胺類化合物, 是一種強有力的細胞內交聯劑, 極易穿透細胞膜,可螯合游離鐵, 從蒽環金屬復合物中奪取金屬離子, 增加金屬離子的排出, 其心臟保護機制就是通過清除ANT-Fe3+復合物中的Fe3+或直接結合Fe3+, 進而減少超氧化自由基形成,抑制應激反應, 從而減輕心肌細胞變性及非程序性死亡。數項隨機對照多中心臨床研究結果顯示, DZR對接受ANT化療的患者可顯著降低心臟不良反應發生率, 并且不降低ANT的抗腫瘤效價[3]。目前DZR已被多種國內外臨床實踐指南推薦用于ANT心臟毒性的預防和治療, 從而提高對ANT耐受劑量, 延長ANT給藥周期, 增加患者繼續治療機會[6,7]。

本研究結果表明, 使用右丙亞胺組在觀察期內心臟不良反應的發生率明顯低于未使用右丙亞胺組, 且僅出現1～2級心臟不良反應, 無嚴重心臟不良事件發生。

綜上所述, 在具有高風險因素的老年惡性淋巴瘤患者中,化療早期聯合使用DZR可有效預防ANT引起的心臟毒性,對延長老年淋巴瘤患者生存期, 提高患者生活質量具有重要意義, 值得臨床推廣應用。

[1]邵維維, 邵宗鴻.蒽環類藥物的心臟毒性及防治進展.中國實用內科雜志,2008,28(9):779-781.

[2]中國臨床腫瘤學會, 中華醫學會血液學分會.蒽環類藥物心臟毒性防治指南(2013年版).臨床腫瘤學雜志,2013,18(10):925-934.

[3]Marty M, Espié M, Llombart A, et al. Multicenter randomized phaseⅢ study of the cardioprotective effect of dexrazoxane (Cardioxane) in advanced/metastatic breast cancer patients treated with anthracycline-based chemotherapy. Ann Oncol,2006,17(4):614-622.

[4]Armstrong GT, Oeffinger KC, Chen Y, et al. Modifiable risk factors and major cardiac events among adult survivors of childhood cancer. J Clin Oncol,2013,31(29):3673-3680.

[5]Lipshultz SE, Lipsitz SR, Sallan SE, et al. Chronic progressive cardiac dysfunction years after doxorubicin therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol,2005,23(12):2629-2636.

[6]Silverman LB. Balancing cure and long-term risks in acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2014,2014(1):190-197.

[7]Van Dalen EC, Caron HN, Dickinson HO, et al. Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines. Cochrane Database Syst Rev,2011,2(6):3917.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.15.081

2015-04-13]

810001 青海大學附屬醫院血液科