結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移同期肝切除的原則剖析

王錫山

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移同期肝切除的原則剖析

王錫山

王錫山教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師。現(xiàn)任哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院副院長、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)大腸癌研究所所長、結(jié)直腸腫瘤外科主任、腫瘤中心主任、普外科副主任。主要從事大腸癌等腹腔腫瘤基礎(chǔ)及臨床研究。主要學(xué)術(shù)兼職：龍江學(xué)者特聘教授、中國抗癌協(xié)會(huì)大腸癌青年委員會(huì)主任委員、中國抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)副主任委員、中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤轉(zhuǎn)移專業(yè)委員會(huì)副主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)常委、結(jié)直腸醫(yī)師委員會(huì)副秘書長、中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)結(jié)直腸醫(yī)師專業(yè)學(xué)組副組長、黑龍江省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤專業(yè)委員會(huì)主任委員、黑龍江省腔鏡外科專業(yè)委員會(huì)副主任委員、黑龍江省抗癌協(xié)會(huì)副理事長、黑龍江省抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)副主任委員、黑龍江省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤轉(zhuǎn)移專業(yè)委員會(huì)主任委員、黑龍江省老年腫瘤專業(yè)委員會(huì)副主任委員。兼任《中華結(jié)直腸疾病電子雜志》總編輯、《抗癌雜志》副總編輯、《中國腫瘤臨床與康復(fù)》副總編輯、《中華胃腸外科雜志》編委、《中華實(shí)驗(yàn)外科雜志》編委、《中國實(shí)用外科雜志》編委、《腫瘤研究與臨床雜志》編委、《國際免疫學(xué)雜志》編委等職務(wù)。先后參與承擔(dān)包括國家“十一五”科技支撐計(jì)劃，國家自然科學(xué)基金，教育部博士點(diǎn)基金，黑龍江省杰出青年基金等二十余項(xiàng)國家級(jí)或省級(jí)科研課題。發(fā)表醫(yī)學(xué)論文200余篇，其中SCI收錄38篇，參編結(jié)直腸癌治療方面專著9部，主編衛(wèi)生部音像教材21部，曾多次獲得省部級(jí)獎(jiǎng)勵(lì)。

【摘要】結(jié)直腸癌(CRC)是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率及病死率逐年升高，肝臟是其最常見轉(zhuǎn)移部位。手術(shù)治療是目前治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移最有效的方法。對(duì)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移同期肝切除的手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇一直是外科醫(yī)生爭(zhēng)論的話題。諸如圍手術(shù)期化療或者一些其他新的方法，都可以影響手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇。隨著對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移研究的不斷深入以及外科手術(shù)技巧的不斷進(jìn)步，目前對(duì)于同期肝切除的原則仍在很大程度上依賴于新輔助化療、外科醫(yī)生對(duì)于可切除性的判斷以及病人的體質(zhì)。筆者綜述了近些年來對(duì)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移同期肝切除的原則剖析，并加以分析。

【關(guān)鍵詞】結(jié)直腸腫瘤；腫瘤轉(zhuǎn)移；外科手術(shù)

Analysis of the principles of simultaneous liver resection for colorectal liver metastasis

WANGXi-shan

.DepartmentofColorectalCancerSurgery,theSecondAffiliatedHospitalofMedicalUniversity,ColorectalCancerInstituteofHarbinMedicalUniversity,Harbin150086，China

Correspondingauthor：WANGXi-shan,Email:wxshan1208@126.com

【Abstract】Colorectal cancer(CRC)is a common malignant tumor of digestive system,and its morbidity and mortality rate is increasing year by year.The liver is the most common site of metastasis and operation therapy is currently the most effective method of metastatic colorectal cancer.The timing of synchronous liver resection has been the subject of debate.Resection strategies include staged resection with colon first approach,staged resection with liver metastases resection first,and simultaneous,with one-stage resection.But factors such as peri-operation period of chemotherapy or some other new methods can affect the timing of the operation.With the continuous progress of the deepening research on colorectal cancer liver metastasis and surgical operation skills for simultaneous liver resection,at present the resection remains largely dependent on the need for neoadjuvant chemotherapy,the surgeons’ judgement of resectability,and patients’ fitness.This lecture reviews and analyzes the recent pregress for liver metastasis of colorectal cancer simultaneous liver resection principles.

【Key words】Colorectal neoplasms；Neoplasm metastasis；Surgical procedures,operative

作者單位：150086 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院結(jié)直腸腫瘤外科 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)大腸癌研究所

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)是常見的惡性腫瘤。在世界范圍內(nèi)，每年約有100萬的新發(fā)病例[1]，是全球發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤之一。在我國的結(jié)直腸癌的發(fā)病率高居第三位，并呈逐年上升趨勢(shì)[2]。肝臟是結(jié)直腸癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移器官，在診斷明確時(shí)已經(jīng)有15%~25%的患者由于出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移而處于疾病的終末期階段，最終會(huì)有50%~60% 患者因肝轉(zhuǎn)移而死亡[3]。而結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(colorectal liver metastasis，CRLM)的治療在近些年來發(fā)生了很大的變化，各種治療方法的不斷開展以及治療理念的不斷進(jìn)步，諸如新輔助治療、轉(zhuǎn)化治療、介入治療、射頻消融等在肝轉(zhuǎn)移的治療方面發(fā)揮了重大作用。但是手術(shù)切除是目前唯一能為CRLM患者帶來長期存活的方法，而無法切除肝轉(zhuǎn)移者的中位生存期僅為6.9個(gè)月，5年生存率接近為0；而能夠進(jìn)行手術(shù)肝轉(zhuǎn)移灶切除者其5年生存率約30%~50%[4]。對(duì)于同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)時(shí)機(jī)和手術(shù)方式的選擇一直是外科醫(yī)生們爭(zhēng)論的焦點(diǎn)，而隨著有效的全身化療方案、靶向治療藥物及其他輔助治療方法進(jìn)步使得手術(shù)治療變得更加復(fù)雜。因此外科醫(yī)生面臨著幾大難題，是進(jìn)行原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶的同期切除，還是行原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶的分期切除，如果進(jìn)行分期切除是先切原發(fā)灶還是先切肝轉(zhuǎn)移灶，術(shù)前化療在CRLM治療中的地位，本文將針對(duì)以上問題，加以簡(jiǎn)單綜述。

一、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)適應(yīng)證和禁忌證

隨著手術(shù)技術(shù)及圍手術(shù)期管理水平的提高，CRLM手術(shù)死亡率明顯降低，對(duì)于可切除的定義也在逐漸發(fā)生改變。過去對(duì)于可切除的標(biāo)準(zhǔn)定義為少于4個(gè)轉(zhuǎn)移灶，無肝外轉(zhuǎn)移病灶、切緣大于1 cm。這些標(biāo)準(zhǔn)也為目前新的可切除標(biāo)準(zhǔn)提供了一個(gè)范例，即手術(shù)要達(dá)到R0切除同時(shí)還要保留殘余肝臟的功能。在2012年CRLM的多學(xué)科綜合治療共識(shí)會(huì)議給出了對(duì)于CRLM肝轉(zhuǎn)移切除的最新標(biāo)準(zhǔn)[5]，但是這些標(biāo)準(zhǔn)仍需要不斷完善并且還存在些許爭(zhēng)議。

對(duì)于CRLM患者肝轉(zhuǎn)移灶能否同期切除應(yīng)于術(shù)前充分應(yīng)用影像學(xué)檢查來評(píng)估轉(zhuǎn)移灶數(shù)目及位置。高精度的CT結(jié)合正電子成像技術(shù)，肝臟增強(qiáng)MRI以及高分辨率CT可以增強(qiáng)對(duì)微小病灶的檢出率。對(duì)于CRLM患者滿足以下條件即可考慮行手術(shù)治療：(1)能夠耐受手術(shù)；(2)原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶可行R0即根治性切除；(3)對(duì)于正常的肝臟肝轉(zhuǎn)移灶切除后殘留肝臟容積應(yīng)≥20%，而對(duì)于接受化療的患者肝臟殘余容積至少應(yīng)≥30%，必要時(shí)也可通過門靜脈栓塞術(shù)(portal vein thrombosis，PVE)來增加肝臟殘余容積；(4)對(duì)于肝臟切緣不再強(qiáng)調(diào)1 cm，只要保證顯微鏡下切緣陰性即可；(5)保留足夠的血液供應(yīng)及膽汁引流；(6)伴有可切除肝外轉(zhuǎn)移或者有證據(jù)表明經(jīng)過輔助治療可以控制的肝外轉(zhuǎn)移。(7)對(duì)于肝內(nèi)病灶較大、腫瘤鄰近或侵犯重要脈管結(jié)構(gòu)、肝切除術(shù)后殘余肝臟體積不足、無法一期行病灶根治性切除的患者，均可以考慮應(yīng)用聯(lián)合肝實(shí)質(zhì)離斷及門靜脈結(jié)扎的分期肝切除術(shù)(ALPPS)。特別適用于：(1)伴有門靜脈分支受侵犯，無法成功實(shí)施門靜脈栓塞術(shù)(PVE)或門靜脈結(jié)扎術(shù)(PVL)等經(jīng)典兩步法的患者；(2)PVE或PVL后6～9周肝臟殘余體積仍然未達(dá)安全標(biāo)準(zhǔn)者；(3)在傳統(tǒng)方法等待期間可能發(fā)生腫瘤快速進(jìn)展的患者[6]。而CRLM的手術(shù)禁忌證則包括(1)原發(fā)灶不能取得根治性切除；(2)伴有不能切除的肝外轉(zhuǎn)移：(3)預(yù)計(jì)術(shù)后肝臟殘余容積不夠15%~30%；(4)患者心肺功能不能耐受手術(shù)。有研究認(rèn)為出現(xiàn)腹腔和/或腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)受累是預(yù)后不良的標(biāo)志，這樣的患者常不能從肝轉(zhuǎn)移灶切除中獲得受益[7]。

二、同時(shí)性切除的手術(shù)時(shí)機(jī)和方法的選擇

雖然有大量的臨床證據(jù)可以表明肝轉(zhuǎn)移灶切除可以為CRLM帶來效益，但對(duì)于CRLM僅有少量的證據(jù)來指導(dǎo)手術(shù)選擇的時(shí)機(jī)，多數(shù)都是臨床個(gè)案的總結(jié)。傳統(tǒng)的手術(shù)方式是先切除原發(fā)灶，然后在進(jìn)行肝轉(zhuǎn)移灶的切除。這種方法的優(yōu)點(diǎn)是可以避免聯(lián)合切除帶來嚴(yán)重的相關(guān)并發(fā)癥，也可以發(fā)現(xiàn)一些隱匿的微小肝轉(zhuǎn)移灶[8]。而又有研究也支持分期切除并未增加CRLM進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，或是在此期間出現(xiàn)新的肝臟和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[9]。

特別是還可以在此期間進(jìn)行全身化療，通過化療也可以減少新病灶出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)并且提高總生存率[10-11]。然而，分期肝切除的缺點(diǎn)就是可能導(dǎo)致住院天數(shù)增加和額外的花費(fèi)，由于患者要承擔(dān)著兩次大手術(shù)，這同樣也增加了患者的痛苦和心理壓力。

有越來越多的文獻(xiàn)通過比較患者行同期肝切除和分期切除，得出了幾乎相似的近期和遠(yuǎn)期療效。一項(xiàng)對(duì)于在1982年至2011年間對(duì)于1004例患者的多中心回顧性分析發(fā)現(xiàn)對(duì)于CRLM進(jìn)行同期或分期多段肝臟切除術(shù)后的并發(fā)癥以及90天的死亡率無差異。在這項(xiàng)研究中，約有39%的患者接受了分期肝切除，而24%的患者接受了同期肝切除[12]。最近的一項(xiàng)薈萃分析顯示，Slesser等[13]從1991年至2010年之間發(fā)表關(guān)于同期和分期肝切除預(yù)后比較的文章中統(tǒng)計(jì)出了3159例病例，他們發(fā)現(xiàn)，在術(shù)中失血量、手術(shù)操作時(shí)間，術(shù)后并發(fā)癥，總生存期(OS)或無病生存期(DFS)之間沒有顯著差異，而約有1778(56.3%)例行分期肝切除的患者伴有較大的肝轉(zhuǎn)移及更廣泛的肝臟受累而進(jìn)行了肝大部分切除術(shù)。由此我們可以看出，在臨床缺乏明確的標(biāo)準(zhǔn)來指導(dǎo)手術(shù)是選擇分期或同期切除時(shí)，外科醫(yī)生的判斷、多學(xué)科的協(xié)作以及病人是否能耐受較大腹部手術(shù)，是治療策略的主要決定因素。雖然越來越多臨床報(bào)道表明同期手術(shù)與分期切除手術(shù)同樣具有安全性和有效性，并體現(xiàn)出一定的優(yōu)勢(shì)，但總體來說這些報(bào)道多為回顧性分析研究，仍缺乏大樣本、多中心的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究證據(jù)來支撐該結(jié)論。由于無需行二次手術(shù)，同期切除術(shù)后4周患者即可開始放化療等后續(xù)治療。因而，同期切除更被國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界所認(rèn)可。

行同期手術(shù)切除是以術(shù)者具備豐富的臨床及手術(shù)經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)的。而切除原發(fā)灶有加速肝臟轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，因此有學(xué)者也提出Liver First理論，即在先切除肝轉(zhuǎn)移灶，然后再切除原發(fā)灶。這種方式經(jīng)常于直腸癌患者在原發(fā)灶接受新輔助放化療后等待吻合時(shí)機(jī)的過程中應(yīng)用。另外一個(gè)好處是可以避免由于原直腸灶切除后腸管吻合潛在的感染性并發(fā)癥。而先行切除肝轉(zhuǎn)移灶可以降低肝轉(zhuǎn)移進(jìn)展和化療相關(guān)肝臟損害的風(fēng)險(xiǎn)[14]。這一理論的提出可以使我們更好的觀察腫瘤的生物學(xué)行為，同時(shí)也是對(duì)與CRLM積極進(jìn)行肝切除的一種肯定。而也有多個(gè)研究表明對(duì)于Liver First分期肝切除的療效在與同期或一期切除結(jié)腸腫瘤的療效相似[15]。

三、肝轉(zhuǎn)移分期的思考與圍手術(shù)期化療的作用

筆者通過多年的觀察發(fā)現(xiàn)對(duì)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移Ⅰ期同時(shí)性切除與非Ⅰ期同時(shí)切除兩組生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這也說明同屬于Ⅳ期的結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的病人，同時(shí)切除肝轉(zhuǎn)移灶者，其在生存期的比較上，明顯優(yōu)于未行同期切除者，因此二者在臨床病理分期上同樣應(yīng)予以區(qū)別對(duì)待，建議細(xì)化M1分級(jí):M1r0：有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶,Ⅰ期同時(shí)切除,臨床無癌灶殘留者(包括M1a和M1b);M1r1：有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶,無法Ⅰ期同時(shí)切除或未切者；侵犯局部組織器官,術(shù)中未能完整切除有癌灶殘留者亦屬此分級(jí)。據(jù)此，將Ⅳ期病人劃分為兩部分，即Ⅳa期：任何T,任何NM1r0；Ⅳb期：任何T，任何NM1r1。具體改良分期方法詳見表1。

盡管CRLM肝切除的手術(shù)方式在不斷改進(jìn)，但是仍有報(bào)道約有65%患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)其中約50%的復(fù)發(fā)出現(xiàn)在殘肝[16]。這也導(dǎo)致了很多研究越來越重視CRLM行肝切除的術(shù)前及術(shù)后化療的療效。Faron等[17]比較了接受肝切除的CRLM患者術(shù)前及術(shù)后分別進(jìn)行化療的影響，他們發(fā)現(xiàn)術(shù)前化療并不能改善總生存期(OS)，術(shù)后化療是一個(gè)可以提高DFS和OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。這些數(shù)據(jù)并不表明CRLM患者行術(shù)前化療起到重大作用。而且最近發(fā)表的一個(gè)臨床研究表明[18]，對(duì)于CRLM術(shù)前化療盡管CT現(xiàn)實(shí)獲得了完全緩解，但是對(duì)原來腫瘤部位進(jìn)行病理檢查后發(fā)現(xiàn)仍能找到存活的腫瘤細(xì)胞。然而理論上來講術(shù)前化療能早期殺滅臨床無法發(fā)現(xiàn)的微小轉(zhuǎn)移灶、抑制癌灶進(jìn)展及縮小病灶以提高手術(shù)根治術(shù)切除，因此是否選擇術(shù)前化療這個(gè)問題仍值得進(jìn)一步研究。

而在選擇術(shù)前化療時(shí)還需要考慮到化療相關(guān)的肝臟毒性。如應(yīng)用奧沙利鉑化療引起的相關(guān)肝竇變性以及伊立替康引起的高達(dá)66%的脂肪性肝炎等[19]。有研究證實(shí)貝伐單抗聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康可以提高腫瘤消退的速度，但是同樣也會(huì)增加化療的副作用，而且聯(lián)合應(yīng)用貝伐單抗必須要休息6周以上才可以考慮進(jìn)行手術(shù)治療。根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南推薦，對(duì)于可切除的CRLM患者建議同期切除后行FOLFOX或XELOX方案輔助化療，或行2-3個(gè)月的術(shù)前新輔助化療。新輔助化療方案包括FOLFIRI，F(xiàn)OLFOX或XELOX聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗。如果為KRAS野生型患者可以考慮應(yīng)用FOLFOX或FOLFIRI聯(lián)合或不聯(lián)合帕尼單抗或西妥昔單抗[20]。

四、初始不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的輔助治療

約有75%~85%的同時(shí)性結(jié)直腸癌肝移(synchronous colorectal liver metastases，SCRLM)患者因?yàn)槟[瘤的大小、位置、多個(gè)轉(zhuǎn)移灶以及無法獲得足夠的肝臟殘余容積為初始不可切除的CRLM。而通過轉(zhuǎn)化治療可以將15%~20%的初始不可切除CRLM轉(zhuǎn)化為可切除CRLM，5年生存率可達(dá)33%~42%[21]。如肝切除術(shù)前行門靜脈栓塞術(shù)(PVE)可以使肝臟代償性肥大以達(dá)到根治性大范圍切除肝臟的目的；以及近年來備受關(guān)注的肝門靜脈結(jié)扎分區(qū)分期肝切除術(shù)Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy(ALPPS)，這是一種改良的分期肝切除的方法，在首次進(jìn)行擴(kuò)大的右半肝切除時(shí)在原位結(jié)扎門靜脈右支并將肝實(shí)質(zhì)劈裂，將擴(kuò)大的肝右葉上包裹一層塑料薄膜以防止粘連，第9天后通過CT評(píng)估肝臟容積，如果殘余容積足夠，則次日進(jìn)行手術(shù)，通過結(jié)扎肝右動(dòng)脈，肝右、中靜脈及膽管完成擴(kuò)大的右半肝切除，Schnitzbauer等[22]人報(bào)道在初始操作后左半肝殘余容積增加了74%。經(jīng)過不斷完善，ALPPS逐漸成為了肝切除術(shù)的拓展和創(chuàng)新。針對(duì)轉(zhuǎn)移灶的局部治療還包括局部冷凍治療、射頻消融治療、微波消融治療等等。對(duì)于CRLM伴肺轉(zhuǎn)移的患者，還可以考慮同期或分期行肝、肺轉(zhuǎn)移灶同期切除[23]。

表1　關(guān)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病理分期的建議

肝轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致CRLM患者死亡的主要原因之一，近些年，對(duì)于CRLM的治療發(fā)生了很大的變化，手術(shù)治療的適應(yīng)證在不斷擴(kuò)大，手術(shù)根治性切除率也不斷提高，術(shù)后生存時(shí)間延長，但是仍沒有明顯的證據(jù)指出對(duì)于原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移手術(shù)切除最佳時(shí)機(jī)。而包括化療、新的手術(shù)方式以及轉(zhuǎn)移灶的各種局部治療等都是為了手術(shù)在創(chuàng)造機(jī)會(huì)。對(duì)于手術(shù)時(shí)機(jī)和方式的把握在很大程度上還依賴與患者對(duì)化療的反應(yīng)，外科醫(yī)生的技術(shù)以及病人自身的身體狀況。同時(shí)，應(yīng)強(qiáng)調(diào)多學(xué)科合作(multidisciplinaryteam，MDT)共同協(xié)商，以制定更為合理、有效的治療方案，提高CRLM患者的生存率及生存質(zhì)量。

總之，對(duì)于結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移的同期肝切除原則并不只是針對(duì)影像學(xué)及理化指標(biāo)等數(shù)據(jù)的分析，而是要從解剖學(xué)層面、外科醫(yī)生的技術(shù)層面以及患者的耐受力層面共同加以分析，以便得出更好的治療方案，使患者獲得最大的獲益。

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(本文編輯：馬天翼)

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·專家論壇·

(收稿日期：2015-08-26)

通訊作者：王錫山，Email：wxshan1208@126.com

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81272706)；國家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目[國衛(wèi)辦醫(yī)函(2013)544號(hào)]

DOI:10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2015.05.03