新診斷2型糖尿病的短期強化治療:胰島素還是口服藥？

李啟富

重慶醫科大學附一院內分泌科

新診斷2型糖尿病的短期強化治療:胰島素還是口服藥？

李啟富

重慶醫科大學附一院內分泌科

Short-term Intensive Therapy in Newly Diagnosed Type 2 Diabetes: Insulin or OAD?

李啟富 博士、教授、主任醫師、博士生導師，現任重慶醫科大學附一院內分泌科主任、重慶市糖尿病中心主任、重慶市衛生局內分泌科質量控制中心副主任、中華醫學會糖尿病學分會常委、中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會常委、重慶醫師協會內分泌代謝科醫師分會會長，2013年獲“重慶市有突出貢獻中青年專家”稱號。

糖尿病是當前世界上嚴重威脅人類生命健康的慢性疾病之一。90%以上的糖尿病患者為2型糖尿病。近年來，隨著我國經濟水平快速發展、人口老齡化及生活方式的改變，2型糖尿病的發病率迅速增加，造成了巨大的社會負擔。

2型糖尿病的病理生理特點為外周組織胰島素抵抗和（或）胰島素分泌不足。國外研究表明，新診斷2型糖尿病患者的胰島β細胞功能常常僅剩正常的50%左右[1,2]。研究提示，早期2型糖尿病患者β細胞并未真正“死亡”，只是“停止工作”，而對血糖較高的新診斷2型糖尿病患者而言，短期強化降糖治療能快速緩解高血糖對胰島β細胞的損傷，可在一定程度上恢復和改善胰島β細胞功能。

短期強化治療的含義

短期強化治療是指一段時間內（通常為2周～3月），通過使用胰島素和/或多種口服降糖藥，使糖尿病患者的血糖迅速達標。短期強化治療可快速降糖，避免發生糖尿病的急性并發癥，同時緩解高糖引起的血脂異常、內皮細胞功能紊亂等，有利于胰島β細胞功能恢復[3-5]。

短期強化治療的方案

短期強化治療方案包括2種及以上口服藥物及胰島素注射。至于采用哪種方案，需臨床醫生根據患者的具體情況決定。2015年美國內分泌醫師協會發布的糖尿病指南認為，新診斷2型糖尿病患者如果HbA1c ＜7.5%，采用口服降糖藥單藥治療；如果HbA1c 7.5%～9%，采用兩種口服藥聯合治療；而對于嚴重高血糖（HbA1c＞9%）的新診斷2型糖尿病患者，應2種及以上口服藥聯合治療；如果患者糖尿病癥狀明顯或者有酮癥，則應啟用胰島素治療[6]。2015年中華醫學會糖尿病學分會發布的“新診斷2型糖尿病患者短期胰島素強化治療專家共識”也建議，對于血糖較高（HbA1c＞9%或空腹血糖＞11.1mmol/L）的新診斷2型糖尿病患者可使用短期胰島素強化治療[7]。

胰島素強化治療

短期胰島素強化治療的方案很多，包括基礎+餐時胰島素、預混胰島素每日2～3次注射，以及持續皮下胰島素輸注（胰島素泵）。

基礎胰島素包括中長效胰島素和長效胰島素，通過使用基礎胰島素控制空腹血糖，同時根據餐后血糖水平靈活選擇餐前注射常規胰島素或速效胰島素類似物1～3次。基礎+餐時胰島素注射方案可根據患者實際情況靈活制定，但因同時使用2種不同胰島素，部分患者可能因混淆胰島素種類而導致血糖控制不佳或發生低血糖。

預混胰島素包括預混人胰島素和預混胰島素類似物。根據患者的血糖水平，可選擇每日餐前注射2～3次（預混人胰島素每日2次，預混胰島素類似物每日2～3次）。該方案較基礎+餐時胰島素3次注射更方便，但預混胰島素是短效和中長效胰島素的混合注射，并非生理性胰島素分泌模式，其低血糖風險較另外兩種胰島素強化治療方案更高[5]。

持續皮下胰島素輸注通過設定基礎胰島素劑量及餐前胰島素劑量來實施。該方案更接近人體生理性胰島素分泌模式，但該方法必須使用胰島素泵，因而費用較另外兩種胰島素強化治療方案更昂貴。在胰島素泵中只能使用短效胰島素或速效胰島素類似物。

使用胰島素治療者，血糖監測方案需每周至少3天，每天3～4次（三餐前、睡前），根據睡前和三餐前血糖水平調整胰島素用量，每3～5天調整1次，根據血糖水平每次調整的劑量通常為1～4U，直到血糖達標。使用胰島素泵常需要更為密集的血糖檢測，每天監測血糖5～7次，建議涵蓋空腹、三餐前后及睡前。使用胰島素治療者，應警惕低血糖，如有低血糖表現需隨時測血糖；為警惕夜間低血糖發作，可檢測夜間血糖；如出現不可解釋的空腹高血糖亦需測夜間血糖[8]。

不論是持續皮下胰島素輸注還是每日多次注射胰島素，其強化降糖的效果無明顯差別。研究表明，短期胰島素強化治療后高血糖狀態得到成功緩解的2型糖尿病患者中，46%的患者即使中斷胰島素治療，其血糖水平也可持續正常1年左右。因此，短期胰島素強化治療方案可根據患者的實際情況進行選擇。

口服藥物強化治療

目前的口服降糖藥包括二甲雙胍、促胰島素分泌劑（磺脲類和格列奈類）、α糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、DPP-IV抑制劑、SGLT2抑制劑等。

二甲雙胍是一種安全、有效的降糖藥物，能抑制肝糖輸出，改善外周組織對胰島素的敏感性，對空腹及餐后血糖均具有調節作用，國內外各指南均推薦二甲雙胍作為治療2型糖尿病的一線用藥。在無明顯禁忌及患者可耐受的情況下，短期口服藥物強化方案均應以二甲雙胍為基礎，聯合其它口服降糖藥。

促胰島素分泌劑（磺脲類和格列奈類）通過刺激胰島素分泌發揮降糖作用。聯合使用二甲雙胍及促胰島素分泌劑可以改善高糖狀態，但會出現相應的副作用（包括低血糖、體重增加等）。因此在使用這種聯合方案時，一定要告知患者可能的風險和必要的監測，同時促胰島素分泌劑劑量不宜過大。

DPP-IV抑制劑主要通過減少胰升糖素樣多肽-1 （GLP-1）的降解，增加血液中GLP-1的水平發揮作用。GLP-1具有刺激胰島β細胞分泌胰島素、抑制胰高血糖素分泌，延緩胃排空、抑制食欲，促進胰島β細胞增殖、減少凋亡等作用。聯合使用二甲雙胍和DPPIV抑制劑（西格列汀、沙格列汀等）可以取得與聯合促胰島素分泌劑相似的降糖效果，但低血糖發生少，并且不會出現體重增加[9]。此外，大部分DPP-IV抑制劑每日一次，服用方便。

噻唑烷二酮類被稱為“胰島素增敏劑”，可以提高外周組織對葡萄糖的攝取利用、減少肝糖輸出，在控制血糖的同時可以降低血漿游離脂肪酸水平，對胰島β細胞功能起到一定的保護作用。但臨床上對噻唑烷二酮類的副作用（如心衰、水腫、骨折風險增加等）仍有一定顧慮，影響此類藥物使用。

α糖苷酶抑制劑低血糖風險低，也不增加體重，但與二甲雙胍類似，其可能導致消化道副作用，如腹脹、腹瀉、腹痛等。聯合二甲雙胍可能增加副作用發生風險，影響病人依從性。此外，α糖苷酶抑制劑降糖作用較弱，嚴重高血糖患者可能難以達標。

SGLT2抑制劑（達格列凈等）主要減少葡萄糖在腎臟的重吸收，通過增加尿糖以去除血液中多余的葡萄糖，以達到控制高血糖的目的。但由于該類藥物增加尿液中葡萄糖排出，可能導致尿路感染風險增加。

對于二甲雙胍以外的口服降糖藥的選擇，國內外指南略有不同。美國ADA指南推薦促胰島素分泌劑、DPP-IV抑制劑、SGLT2抑制劑、噻唑烷二酮類均可與二甲雙胍聯用。2013年中國2型糖尿病防治指南中，除了推薦國外指南中的促胰島素分泌劑、DPP-IV抑制劑、噻唑烷二酮類外，還推薦α糖苷酶抑制劑可與二甲雙胍聯用[5]。這一差別可能與中國人飲食中碳水化合物所占比例較高有關。由于SGLT2抑制劑目前尚未在國內上市，故中國的指南尚未推薦該藥。

胰島素強化與口服藥物強化的利弊

胰島素強化治療在理論上來說降糖效果無上限，且降糖較口服藥物更迅速，但低血糖及體重增加風險也更高。由于皮下注射要求較為密集的自我血糖檢測，需多次就診調節胰島素劑量，初診糖尿病患者對于胰島素治療常常有一定的抵觸感。

口服藥物強化降糖，達標可能不如胰島素迅速，尤其是嚴重高血糖患者，且腎功能不全患者需慎用或禁用部分口服藥物。但口服藥物更方便、患者依從性更好，且國外研究表明，合理的聯合使用口服降糖藥同樣能達到強化降糖的目的。

短期強化降糖的目標

由于強化治療時間較短，故不推薦選擇糖化血紅蛋白達標作為治療目標。而以空腹及餐后2h血糖為目標，即空腹血糖3.9～7.2mmol/L，非空腹血糖≤10.0mmol/L。

短期強化治療同時需進行醫學營養治療及運動，同時需加強糖尿病患者的健康教育，尤其是低血糖的防范及自救措施。對于使用短期胰島素強化治療方案的患者，糖尿病健康教育涉及到更多方面，如藥物選擇、注射裝置的選擇及管理、注射部位的選擇、護理及自我檢查、正確的注射技術、注射相關并發癥及預防、自我血糖監測等。

綜上所述，無論是胰島素還是口服藥，只要高血糖得到糾正，均可緩解糖毒性、脂毒性，恢復和改善胰島β細胞功能。故對于強化降糖方案的選擇，應根據患者的臨床癥狀、血糖水平、經濟情況、低血糖風險、治療依從性等綜合考慮，進行個體化治療。

1 Wajchenberg BL. Clinical approaches to preserve β-cell function in diabetes[J]. Adv Exp Med Biol,2010,654:515-535.

2 Xu W, Weng J. Current role of short-term intensive insulin strategies in newly diagnosed type 2 diabetes[J]. Journal of diabetes, 2013, 5(3): 268-274.

3 Weng J, Retnakaran R, Ariachery C, et al. Short-term intensive insulin therapy at diagnosis in type 2 diabetes: plan for filling the gaps[J]. Diabetes Metab Res Rev,2014 Sep 8.

4 Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R. Short-term intensive insulin therapy in type 2 diabetes mellitus: a systematicreview and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol,2013,1(1):28-34.

5 中國2型糖尿病防治指南(2013年版)[J].中國糖尿病雜志，2014,08:2-42.

6 Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. Aace/Ace comprehensive diabetes management algorithm 2015. Endocr Pract,2015,21(4):438-447.

7 新診斷2型糖尿病患者短期胰島素強化治療專家共識[J]. 中華醫學雜志,2013,93:1524-1526.

8 中國血糖監測臨床應用指南(2011年版)[J]. 中國醫學前沿雜志(電子版),2011,04:62-72.

9 Haak T. Initial combination with linagliptin and metformin in newly diagnosed type 2 diabetes and severe hyperglycemia[J]. Adv Ther,2012 Dec,29(12):1005-1015.

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.06.006