基礎胰島素在新診斷2型糖尿病患者中的臨床應用

曾龍

中山大學附屬第三醫院內分泌與代謝病學科

基礎胰島素在新診斷2型糖尿病患者中的臨床應用

曾龍

中山大學附屬第三醫院內分泌與代謝病學科

The Clinical Use of Basal Insulin in Patients with Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Mellitus

曾龍驛 教授、主任醫師、博士研究生導師，中山大學附屬第三醫院內分泌與代謝病學科主任，廣東省糖尿病防治重點實驗室副主任，中華醫學會糖尿病學分會委員，廣東省醫學會糖尿病學分會副主委、內分泌學分會常委，廣東省醫師協會內分泌科醫師分會副主委，廣東省糖尿病防治專家指導小組成員，《中華糖尿病雜志》編委，《中華國際醫學論壇（電子版）——糖尿病專刊》常務編委，研究方向為糖尿病及其并發癥防治，以第一及通信作者發表論著近50篇，主持國家自然基金等省部級以上課題5項，獲霍英東教育基金會青年教師獎、國家科技進步獎二等獎。

我國是全球糖尿病人數最多的國家，面臨著具大的糖尿病防治壓力。占糖尿病絕大多數的2型糖尿病隨病程的延長呈現進展趨勢，導致糖尿病患者血糖不能得到長期有效控制，并最終導致糖尿病并發癥高發。現已明確，胰島β細胞功能進行性減退是2型糖尿病進展的根源，因而胰島β細胞功能保護在2型糖尿病治療中的重要意義受到廣泛而高度的重視。近年來多項研究結果顯示[1～6]，短期胰島素強化治療可明顯改善部分血糖較高的新診斷2型糖尿病患者的胰島β細胞功能，并在部分患者中誘導出一定時間的血糖緩解（即無需降糖藥物，僅以飲食和運動控制可使血糖控制達標）。基于這些研究結果，國內外多個2型糖尿病防治指南都建議對血糖較高的新診斷2型糖尿病患者可給予短期胰島素強化治療，這一理念也在臨床得到越來越廣泛的推廣。為了更好、更規范的應用這一治療方案，中華醫學會糖尿病學分會組織制定了《新診斷2型糖尿病患者短期胰島素強化治療專家共識》[7]，對該治療的適應證、療程、治療方案、控制目標以及調整方法、后續治療、血糖監測方案等提出了明確的推薦意見。隨后，又發表了針對短期胰島素強化治療策略在新診斷2型糖尿病患者中應用的國際專家共識。

胰島素泵及多次胰島素注射（MDI）是目前新診斷2型糖尿病患者短期胰島素強化治療的主要方案，其有效性在以往的多項相關研究中得到了證實。但這兩種方案均較復雜，實施時需要較高的設備及技術條件，并且具有一定的低血糖風險，在臨床實踐中（尤其在門診）難以普遍應用。因此，探索更簡便易行的短期強化血糖控制方案很有必要。

近年來，基礎胰島素強化治療在新診斷2型糖尿病患者中的作用正逐漸引起大家關注。以往的流行病學研究顯示，基礎高血糖（或空腹高血糖）是影響胰島β細胞功能與數量的重要因素。早在1976年，Brunzell等[8]在一組包含從正常空腹血糖到明顯空腹高血糖的人群的研究即發現胰島素快速分泌反應與空腹血糖水平有關，當空腹血糖水平在5.6mmol/L以下時，胰島素快速分泌反應基本正常，而當空腹血糖水平達到5.6mmol/ L或以上時，胰島素快速分泌反應即明顯下降，并隨著空腹血糖水平升高最終完全消失。Godsland等[9]對553名男性人群研究發現，盡管該人群的空腹血糖小于7mmol/L，其早時相胰島素分泌（靜脈葡萄糖耐量試驗1相胰島素分泌）依然隨空腹血糖水平上升而明顯下降；當空腹血糖達到6.1mmol/L時，早時相胰島素分泌下降約70%；而影響早時相胰島素分泌的空腹血糖切點為5.0～5.4mmol/L。Butler PC等[10]對57名生前有血糖記錄的肥胖者（31名非糖尿病，19名空腹血糖受損，7名糖尿病未使用胰島素或降糖藥物）尸檢，用β細胞體積代表β細胞量，分析β細胞量與空腹血糖的關系，結果發現β細胞量隨著空腹水平升高而減少，空腹血糖達到5.6mmol/L以上時β細胞量明顯減少。

既然以往的研究已經證明短期胰島素強化血糖控制可有效改善新診斷2型糖尿病患者的胰島β細胞功能，而空腹血糖與胰島β細胞功能及β細胞量有如此密切的關系，那么使用基礎胰島素強化空腹血糖控制是否可有效改善新診斷2型糖尿病患者的胰島β細胞功能呢？為解決這一問題，我們先對一組新診斷2型糖尿病患者僅用基礎胰島素強化空腹血糖控制[11]，將空腹血糖控制達5.4mmol/L以下并維持兩周，觀察患者干預前后血糖譜、胰島功能及胰島素抵抗等的變化情況，結果顯示短期強化控制空腹血糖后，患者的餐后血糖隨之下降；靜脈葡萄糖耐量試驗（IVGTT）胰島素釋放曲線下面積、C-肽釋放曲線下面積、急性胰島素釋放（AIR）均較基線時明顯改善，穩態模型（HOMA）評估的胰島β細胞功能及胰島素抵抗明顯改善，血清胰島素原濃度及胰島素原/免疫原性胰島素比值亦明顯下降。說明使用基礎胰島素短期強化空腹血糖控制，不僅可以有效改善新診斷2型糖尿病患者的早時相胰島素分泌，并且可有效改善其胰島素分泌質量。

在上述研究的基礎上，我們進一步開展了基礎胰島素強化空腹血糖控制與胰島素泵強化血糖控制對新診斷2型糖尿病患者血糖及胰島β細胞功能作用的前瞻性對照研究[12]，59例新診斷2型糖尿病患者納入研究，分別給予基礎胰島素或胰島素泵強化治療2周，以IVGTT評價胰島功能。結果顯示，兩種強化方案對2型糖尿病患者空腹血糖控制情況相似，但胰島素泵組餐后血糖控制更佳，且胰島素泵組血糖達標時間更短；短期強化治療后，兩組IVGTT的胰島素及C-肽釋放均明顯改善，IVGTT胰島素釋放曲線下面積、C-肽釋放曲線下面積及AIR均較基線明顯升高，而兩組間比較無論基線及強化治療后均無統計學差異。提示在新診斷2型糖尿病患者中，短期強化基礎胰島素治療對空腹血糖控制及胰島β細胞功能改善的作用與胰島素泵強化治療相似。

我們還探討了基礎胰島素聯合口服降糖藥治療對新診斷2型糖尿病患者血糖控制及胰島β細胞功能的作用[13]。該研究為隨機對照研究，旨在探討基礎胰島素聯合口服降糖藥治療對比單純口服降糖藥治療，對新診斷2型糖尿病患者血糖控制、胰島β細胞功能、胰島素抵抗及血糖緩解方面的有效性。入組病例隨機分入基礎胰島素聯合口服藥組或口服藥組，均給予強化血糖控制3個月，并隨訪達一年。結果顯示，相比于口服藥組，基礎胰島素聯合口服藥組血糖達標率更高（98.3% VS 95.7%，P＜0.05）、達標時間更短（10.4±2.5天 VS 12.4±3.4天，P＜0.05）；兩組基線及治療后空腹血糖、餐后2小時血糖、糖化血紅蛋白水平相似；治療后兩組胰島素抵抗（HOMA-IR）均較基線明顯改善，組間無差異；治療后兩組胰島β細胞功能（HOMA-β）均較基線明顯改善，但基礎胰島素聯合口服降糖藥組更優；到達研究終點時，基礎胰島素聯合口服藥組與口服藥組的血糖緩解率分別為37.9%與20.9%，差異有顯著性（P＜0.05）。這提示在新診斷2型糖尿病患者中，基礎胰島素聯合口服藥治療較口服藥治療在胰島β細胞功能保護及血糖緩解方面具有更好的作用。

綜上所述，胰島β細胞功能與空腹血糖水平密切相關，利用基礎胰島素短期強化空腹血糖控制可取得與胰島素泵相似的胰島β細胞功能保護作用；而基礎胰島素聯合口服藥治療較單純口服藥治療能更好的保護新診斷2型糖尿病患者的胰島β細胞功能，并使更多患者獲得一定時間的血糖緩解，需要時可作為胰島素泵強化治療的替代方案。

1 ILKOVA H, et al. Diabetes Care,1997,20(9):1353-1356.

2 翁建平，等. 中華糖尿病雜志,2003,11(1):10-15.

3 RYAN E A, et al. Diabetes Care,2004,27(5):1028-1032.

4 LI Y, et al. Diabetes Care,2004,27(11):2597-2602.

5 Weng JP, et al. Lancet,2008,371:1753-1760.

6 Kramer CK, et al. Lancet Diabetes Endocrinol,2013,1(1):28-34. 7 翁建平，等.中華醫學雜志,2013,93(20):1524-1526.

8 Brunzell, et al. J Clin Endocrinol Metab,1976,42:222.

9 I. F. Godsland, et al. Diabetologia,2004,47:1157-1166.

10 Butler PC, et al. Diabetes Care,2006,29:717-718.

11 Longyi Zeng, Diabetes, 2009; 58(Suppl):A137

12 Zeng LY, et al. Diabetes Technol &Ther,2012,14(1):35-42.

13 Mu PW, et al. Diabetes Metab Res Rev,2012,28(3):236 -240.

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.06.013