HAG預激方案治療老年高危MDS的臨床療效分析

高曉冬 韓鳳山 鄒淑華

HAG預激方案治療老年高危MDS的臨床療效分析

高曉冬 韓鳳山 鄒淑華

目的探討HAG預激方案治療老年高危骨髓增生異常綜合征(MDS)患者的療效。方法高危MDS患者24例，隨機分為HAG組和對照組，每組12例。HAG組采用HAG預激方案治療，對照組采用標準化療方案治療。化療前后監測血常規、肝腎功能、心電圖、骨髓等變化，統計療效和不良反應。結果性別、體質量(BMI)、年齡、經濟收入、婚姻狀況、應激狀態、高血壓、職業、是否吸煙、是否飲酒、民族、糖尿病史、冠心病史、WHO分型和乳酸脫氫酶均與HAG預激方案療效無關(P＞0．05)。多因素分析顯示性別、WHO分型和乳酸脫氫酶均與HAG預激方案療效無關(P＞0．05)。HAG組不良反應較輕。結論HAG預激方案治療老年高危MDS患者，療效顯著，不良反應較輕，安全性高，適用于老年高危MDS患者。

骨髓增生異常綜合征;高危;老年;HAG預激

(The Practical Journal of Cancer，2015，30:1257～1260)

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)是一組異質性疾病，起源于造血干細胞，以病態造血、高風險向急性白血病轉化為特征，其中高危組(RAEB，RAEB-t)的轉白率高達40%和60%，且大部分病例發生于60歲以上，又多合并其它臟器疾病，難以承受常規或大劑量的化療，故臨床上常常或因化療合并癥死亡，或因僅對癥而轉白死亡［1-2］。預激方案是聯合重組粒細胞集落刺激因子的低劑量化療方案，其對MDS有良好療效和較高的安全性［3-4］。本文應用預激方案治療老年高危MDS取得了良好的效果，現報告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

我院收治的高危MDS患者24例，隨機分為HAG組和對照組，每組12例。入選標準:①所有患者均符合初治MDS維也納最低診斷標準，IPSS分組為中危Ⅱ及高危MDS患者;②年齡≥60歲;③ECOG評分體力狀態為0～3級。HAG組男性7例，女性5例;年齡60～78歲，平均(69．8±5．9)歲;按照WHO分型標準，RAEB 8例，RAEB-t 4例。對照組男性8例，女性4例;年齡60～80歲，平均(70．8±6．2)歲;按照WHO分型標準，RAEB 8例，RAEB-t 4例。兩組患者一般資料比較無顯著性差異，具有可比性(P＞0．05)。

1．2 治療方法

1．2．1 HAG預激方案高三尖彬酯堿(HHT)0．5～1 mg/(m2·d)，第1～14天靜脈滴注;阿糖胞苷(Ara-C)25～50 mg/(m2·d)，第1～14天靜脈滴注;粒細胞集落剌激因子(G-CSF)150～300 mg/(m2·d)，第1～14天皮下注射;治療期間適當補液，止吐，間斷輸血。如果WBC＞15×109/L，G-CSF減量或停用。

1．2．2 對照組標準化療方案采用DA方案，柔紅霉素(DNR)30～45 mg/(m2·d)，第1～3 d靜脈滴注射;Ara-C 100 mg/(m2·d)，連用5～7 d靜脈滴注。

1．2．3 支持治療患者治療期間住普通消毒病房，化療前靜脈使用止吐藥，化療同時予以水化、堿化尿液、保肝、營養心肌、抑酸輔助支持。大便后清洗肛周和會陰。患者出現發熱或明顯感染癥狀時行病原學檢查，盡快給予經驗性抗生素治療，并積極尋找感染灶，待微生物培養結果出來后再根據藥敏試驗結果調整抗生素，必要時行肺部CT等特殊檢查，使用抗真菌藥物。靜脈用藥保護心臟、肝臟、腎臟及消化道黏膜，監測患者生命體征、血常規、肝腎功、心肌酶、肺CT等。出現其他不良反應時給予相應的對癥支持治療。化療后骨髓抑制期均酌情輸成分血。

1．3 觀察指標

化療前后監測血常規、肝腎功能、心電圖、骨髓等變化。1個療程后初步評價療效，未完全緩解者繼續第2個療程治療，2個療程結束后評價最終療效。療效判斷依據國際工作組(IWG)2006年MDS療效修訂標準［5-6］，不良反應根據WHO標準。

1．4 統計學方法

統計學分析應用SPSS 16．0進行分析處理，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用均數±標準差表示，并行t檢驗。以P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 療效

兩組療效比較見表1。結果顯示，HAG組完全緩解率和有效率顯著高于對照組(P＜0．05)。

表1 兩組療效比較/例

2．2 影響療效的相關因素分析

影響老年高危MDS患者HAG預激方案療效的相關因素見表2。結果顯示:性別、體質量(BMI)、年齡、經濟收入、婚姻狀況、應激狀態、高血壓、職業、是否吸煙、是否飲酒、民族、糖尿病史、冠心病史、WHO分型和乳酸脫氫酶均與HAG預激方案療效無關(P＞0．05)。多因素分析也顯示性別、WHO分型、乳酸脫氫酶、BMI、年齡、經濟收入、職業、民族均與HAG預激方案療效無關(P＞0．05)。

2．3 不良反應

HAG組不良反應輕微，如肌肉酸痛、乏力、食欲下降等，化療中后期血細胞下降，經過止血、輸血、輸血小板均可控制，無1例因腦出血、敗血癥而死亡。1例患者因治療過程中外周血白細胞升高暫停G-CSF。8例發生感染，5例為呼吸道感染，2例肺部感染經病原學檢查及影像學檢查后明確為肺細菌合并真菌感染，經驗性給予抗細菌及抗真菌治療有效，1例胃腸道感染。4例化療后中性粒細胞＜0．5×109/L，粒缺中位時間6 d(0～13 d)。非血液學毒性較輕，4例出現口腔黏膜炎，4例出現胃腸道反應。

對照組10例(83．33%)發生感染，肺部感染5例，呼吸道感染2例，3例胃腸道感染。8例化療后中性粒細胞＜0．5×109/L，粒缺中位時間11．5 d(9～18 d)。1例死于大腸埃希氏菌敗血癥，1例出現心功能不全。4例口腔黏膜炎，6例胃腸道反應，1例發生房性早搏。

2．4 隨訪結果

HAG組6例完全緩解患者，隨訪2～18個月，復發4例，平均復發時間為8．5個月。其中2例轉化為AML，另2例再次采用HAG預激方案均有效。3例部分緩解患者，其中1例第2個療程預激達完全緩解。

對照組4例完全緩解患者，隨訪2～16個月，復發4例，平均復發時間為7．5個月。其中3例轉化為AML。2例部分緩解患者，其中1例轉化為AML。

表2 影響老年高危MDS患者HAG預激方案療效的相關因素(例，%)

3 討論

MDS是1組異質性克隆性造血干細胞疾病，其治療應根據IPSS分型，目前國內對于中高危患者的治療仍以化療為主，化療后易導致嚴重骨髓抑制、感染和臟器衰竭［5］。因此，在選擇治療方案時，應盡可能減少對骨髓的損害。

HAG方案則有這方面的優勢，小劑量HHT和Ara-C不僅具有殺傷作用，還兼具誘導凋亡和促進分化的作用，另外，造血生長因子聯合化療藥物治療還能增強白血病細胞對藥物的敏感性，并能部分克服白血病細胞的藥物的拮抗性［7］。本研究顯示，HAG組的完全緩解率為50．00%，顯著高于對照組33．33%的完全緩解率(P＜0．05)。小劑量HHT和Ara-C具有殺傷、誘導凋亡、促進分化三重作用，G-CSF即可提高S期藥物對它的殺傷率，縮短粒細胞缺乏過程從而減少并發癥相關死亡，也可促使MDS克隆細胞進入增值周期，增強其對化療藥物的敏感性。因此，預激方案比傳統的誘導方案顯示出較高的完全緩解率。徐娟等［8］報道稱HAG方案治療復發難治性急性髓系白血病、老年AML及MDS完全緩解率為50%，有效率為52．5%，與本文結論基本一致。也有學者對比分析了HAG預激方案與CAG預激方案，認為HAG方案與CAG方案相比，臨床療效相當，前者HHT的劑量更低，費用較少，細胞毒性較小［4］。

HHT是從三尖杉屬植物中分離出的抗腫瘤生物堿，是細胞周期非特異性藥物，與其它恩環類藥物比較，心臟的毒副作用較小，骨髓抑制較輕，我國學者早已將其單獨或聯合用于臨床治療多種血液腫瘤［9］。HHT替代Ara-C可進一步減輕治療相關毒副作用。體外研究顯示，髓性白血病細胞經G-CSF刺激后可使G0期白血病細胞進入細胞增殖周期的S期，增加了白血病細胞對周期特異性藥物的敏感性，但其對正常的粒細胞、單核細胞，其刺激作用較弱或基本無刺激作用，從而使細胞周期特異性藥物Ara-C充分發揮作用［10］。多項臨床研究表明，HHT與Ara-C聯用有協同作用，對髓系白血病細胞有細胞毒作用，并且在低濃度下能抑制白血病細胞的自我更新，誘導白血病細胞分化和促進凋亡，具有明顯的抗白血病作用［11-12］。

對影響老年高危MDS患者HAG預激方案療效的相關因素分析顯示，性別、體質量(BMI)、年齡、經濟收入、婚姻狀況、應激狀態、高血壓、職業、是否吸煙、是否飲酒、民族、糖尿病史、冠心病史、WHO分型和乳酸脫氫酶均與HAG預激方案療效無關(P＞0．05)。多因素分析顯示性別、WHO分型、乳酸脫氫酶、BMI、年齡、經濟收入、職業、民族均與HAG預激方案療效無關(P＞0．05)。此外，本文采用HAG預激方案較標準化療方案，骨髓抑制期相對短于標準化療，并發癥相對較

少，非血液系統不良反應較輕。楊柳等［13］報道稱，用地西他濱聯合半量HAG方案治療MDS，患者生活質量有所提高，且總體不良反應較少，安全性較高，主要不良反應為骨髓抑制，表現為全血細胞下降，尤以粒細胞缺乏導致的感染及嚴重血小板下降導致的出血對患者生命威脅最大。張雅西等［14］報道稱，三氧化二砷聯合沙利度胺治療骨髓增生異常綜合征療效較好，能答復提高患者的三系血細胞，最大限度地降低骨髓原始細胞數量，促進血液學反應改善，可提高患者生活質量，延長生存時間，療效確切，且感染率低，耐受性好，不良反應少。

綜上所述，HAG預激方案治療老年高危MDS患者，療效顯著，不良反應較輕，安全性高，適用于老年高危MDS患者。

表3 多因素Logistic回歸分析結果

［1］張雪飛．HAG預激方案治療高危骨髓增生異常綜合征效果探討〔J〕．心血管病防治知識，2014(8):142-143．

［2］Nolte F，Hofmann WK．Molecular mechanisms involved in the progression of myelodysplastic syndromes〔J〕．Future Oncol，2010，6(3):445-455．

［3］黃曉軍．造血干細胞移植治療骨髓增生異常綜合征〔J〕．中華血液學雜志，2012，33(7):511-512．

［4］李旸，李迎春，吳斌，等．HAG預激方案治療中高危骨髓增生異常綜合征的臨床研究〔J〕．現代腫瘤醫學，2013，21(8):1840-1842．

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［6］Cheson BD，Greenherg PL，Bennett JM，et al．Clinical application and proposal for modification of the International Working Group(IWG)response criteria in myelodysplasia〔J〕．Blood，2006，108(2):419-425．

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［8］徐娟，徐才剛，劉霆，等．HAG方案治療急性髓系白血病及骨髓增生異常綜合征的臨床研究〔J〕．四川大學學報(醫學版)，2009，40(1):129-132．

［9］金阿榮，趙春穎．HAG方案治療骨髓增生異常綜合征RAEB近期療效觀察〔J〕．內蒙古醫學雜志，2013，45 (5):608-609．

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［12］劉雪梅，白雁．HAG方案聯合中藥治療老年急性白血病21例臨床觀察〔J〕．實用癌癥雜志，2012，27(2):200-201．

［13］楊柳，舒航，吳冠宇，等．地西他濱聯合半量HAG方案治療骨髓增生異常綜合征及急性髓系白血病〔J〕．遵義醫學院學報，2013，36(6):528-531．

［14］張雅西，梁月娜．三氧化二砷聯合沙利度胺治療骨髓增生異常綜合征的臨床研究〔J〕．實用癌癥雜志，2013，28 (4):436-438．

Clinical Efficacy of HAG Regimen for Elderly Patients with High-risk Myelodysplastic Syndrome

GAO Xiaodong，HAN Fengshan，ZOU Shuhua．242th Hospital of Harbin，Harbin，150066

ObjectiveTo investigate the curative effect of HAG regimen for elderly patients with high-risk myelodysplastic syndrome(MDS)．Methods24 cases of elderly patients with high-risk MDS were randomly divided into the HAG group and the control group，with 12 cases in each．The HAG group received HAG regimen，and the control group received standard chemotherapy．Changes of blood routine，liver and rental function，electrocardiogram，and marrow were collected．Curative effect and adverse reactions were recorded．ResultsGender，BMI，age，smoking，drinking WHO classification and LDH was not correlated with efficacy of HAG(P＞0．05)．Multiple factors showed that Gender，WHO classification and LDH was not correlated with curative effect of HAG(P＞0．05)．Adverse effect of HAG group was lighter．ConclusionHAG regimen on the elderly patients with high-risk myelodysplastic syndrome has significant effect，light adverse effect，high safety，and is suitable for elderly patients with high-risk myelodysplastic syndrome．

Myelodysplastic syndrome(MDS);High-risk;Elderly;HAG regimen

10．3969/j．issn．1001-5930．2015．08．046

R733．3

A

1001-5930(2015)08-1257-04

2015-01-08

2015-04-08)

(編輯:吳小紅)

150066哈爾濱二四二醫院