硫辛酸聯合葡萄糖酸鈣及硫酸鎂對惡性腫瘤化療所致的周圍神經病變的療效觀察

張玉鋒

硫辛酸聯合葡萄糖酸鈣及硫酸鎂對惡性腫瘤化療所致的周圍神經病變的療效觀察

張玉鋒

目的探討硫辛酸聯合葡萄糖酸鈣/硫酸鎂對惡性腫瘤化療藥物所致周圍神經病變(CIPN)的治療效果。方法將179例接受化療并明確診斷為CIPN的惡性腫瘤患者隨機分為對照組(90例)和研究組(89例)，對照組患者給予葡萄糖酸鈣10 ml和25%硫酸鎂10 ml注入5%葡萄糖溶液靜脈滴注;研究組患者在對照組治療的基礎上加用α-硫辛酸注射液600 mg入0．9%氯化鈉注射液靜脈滴注。2組均治療24天，觀察2組患者治療前后正中神經和腓總神經的傳導速度，采用視覺模擬評分(VAS)評價治療前后疼痛情況，并評估治療效果和不良反應。結果研究組和對照組治療后正中神經和腓總神經的傳導速度均較治療前有不同程度的提高(P＜0．05、P＜0．01)，但研究組較對照組神經傳導速度提高更顯著(P＜0．05)。研究組治療后VAS評分較治療前顯著下降(P＜0．05)，而對照組治療前后VAS評分無顯著差異(P＞0．05)。治療24天后，研究組治療總有效率為95．51%(85/89)，顯著高于對照組的83．33%(75/90)(P＜0．05)。2組不良反應發生率無顯著差異(12．36%vs 8．89%，P＞0．05)，均無嚴重不良反應發生。結論硫辛酸聯合葡萄糖酸鈣及硫酸鎂能夠加快惡性腫瘤CIPN患者感覺及運動神經的傳導速度，改善患者的臨床癥狀和體征，具有協同作用，且用藥安全，值得臨床應用。

化療所致周圍神經病變;硫辛酸;葡萄糖酸鈣;硫酸鎂;靜脈注射;不良反應

(The Practical Journal of Cancer，2015，30:1253～1256)

化療藥物所致周圍神經病變(chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN)是由化療藥物直接損傷周圍神經系統所導致的一種周圍神經毒性病變，屬于化療藥物劑量限制性的不良反應，臨床上主要表現為麻木、疼痛、感覺異常等感覺障礙，并呈“手套-襪套”樣分布［1］，以及手足無力等運動障礙。目前，紫杉醇類、鉑類、沙利度胺、硼替佐米等用于實體腫瘤和血液腫瘤治療的多數化療藥物均可以引起周圍神經病變［2-3］，嚴重的CIPN可能會減少化療藥物劑量，甚至導致化療終止，嚴重影響患者的治療效果和降低生活質量。因此，尋找CIPN的預防和治療方法成為腫瘤治療中的研究新熱點。本研究旨在通過對CIPN患者給予硫辛酸聯合葡萄糖酸鈣、硫酸鎂治療，觀察患者的治療效果，為臨床預防和治療CIPN提供用藥參考。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入2011年3月-2013年7月我院收治的179例因惡性腫瘤住院接受化療并導致CIPN的患者，均有明確的病理診斷結果，美國國立癌癥研究所制訂的化療藥物神經毒性分級標準(TCSNIC)≥Ⅱ級，臨床表現:具有疼痛、肢體麻木、感覺異常等肢體感覺神經或運動神經病變的癥狀;有腱反射減弱或消失的體征;肌電圖檢查提示2根以上的神經傳導速度(nerve conducting velocity，NCV)減慢＞20%。同時排除糖尿病、甲狀腺功能減退以及苯妥英等其他藥物所致周圍神經病變和有神經損傷病史的患者。所有患者按照隨機數字表法分為研究組89例和對照組90例，2組患者均知情同意并簽署知情同意書。研究組男性40例，女性49例;平均年齡(57．3±6．9)歲;原發疾病類型:結直腸癌32例，胃癌25例，食管癌8例，乳腺癌12例，肺癌7例，卵巢癌2例，惡性淋巴瘤3例;主要臨床表現為疼痛39例，麻木62例，針刺覺減退或消失57例，雙下肢腱反射減退41例;所用化療藥物奧沙利鉑56例，順鉑6例，紫杉醇7例，紫杉醇+順鉑11例，長春新堿7例，沙利度胺2例。對照組男性43例，女性47例;平均年齡(59．1±7．4)歲;原發疾病類型:結直腸癌29例，胃癌23例，食管癌10例，乳腺癌8例，肺癌11例，卵巢癌5例，惡性淋巴瘤4例;主要臨床表現為疼痛42例，麻木68例，針刺覺減退或消失65例，雙下肢腱反射減退50例;所用化療藥物奧沙利鉑51例，順鉑8例，紫杉醇8例，紫杉醇+順鉑13例，長春新堿9例，沙利度胺1例。2組患者性別比、平均年齡、原發疾病類型、主要臨床癥狀及使用的致CIPN的化療藥物比較，差異均無統計學意義(P＞0．05)，2組患者具有可比性。

1．2 治療方法

對照組患者給予葡萄糖酸鈣(上海信誼金朱藥業有限公司)10 ml加入5%葡糖糖溶液100 ml靜脈滴注和25%硫酸鎂(北京益民藥業有限公司)10 ml加入5%葡糖糖溶液250 ml靜脈滴注，1次/天，治療24天。研究組患者采用α-硫辛酸注射液(重慶藥友制藥有限責任公司)600 mg入0．9%氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注，同時給予葡萄糖酸鈣(上海信誼金朱藥業有限公司)10 ml加入5%葡糖糖溶液100 ml靜脈滴注和25%硫酸鎂(北京益民藥業有限公司)10 ml加入5%葡糖糖溶液250 ml靜脈滴注，1次/天，治療24天。

1．3 評價指標

2組患者于治療前及治療后30天:①神經電生理檢查:采用海神肌電圖誘發電位儀NDI-200P+(上海海神醫療電子儀器有限公司)檢測正中神經和腓總神經的神經傳導速度。②采用視覺模擬評分(visual analysis score，VAS)［4］評價患者治療前后的疼痛情況變化:1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。③療效判斷標準，顯效:臨床癥狀明顯好轉，皮膚異常感覺消失，四肢遠端皮膚感覺及腱反射恢復;有效:臨床癥狀改善，皮膚異常感覺減輕，痛、溫、觸覺較治療前靈敏，腱反射較正常減低;無效:臨床癥狀無改善，皮膚異常感覺無改變，腱反射消失。以顯效+有效計算總有效率。④觀察2組患者治療期間發生的不良反應情況。

1．4 統計學分析

所有數據采用SPSS 15．0統計學軟件進行分析，2組患者組內治療前后神經傳導速度及VAS評分比較采用配對t檢驗，研究組與對照組間治療前后神經傳導速度及VAS評分比較采用成組t檢驗，2組治療總有效率及不良反應發生率比較采用χ2檢驗，P＜0．05表示差異有統計學意義。

2 結果

2．1 2組治療前后神經傳導速度比較

治療前，2組患者感覺及運動正中神經和腓總神經的傳導速度差異均無統計學意義(P＞0．05)。治療后，研究組和對照組正中神經和腓總神經的傳導速度均有不同程度的提高，與治療前比較，差異均有統計學意義(t=3．62、7．55，P＜0．05、0．01)，但研究組神經傳導速度提高更顯著，與對照組治療后比較，差異有統計學意義(t=2．98，P＜0．05)。2組患者治療前后感覺及運動神經傳導速度見表1。

表1 2組患者治療前后神經傳導速度及疼痛程度比較(±s)

表1 2組患者治療前后神經傳導速度及疼痛程度比較(±s)

注:*為與治療前比較，P＜0．05;＊＊為P＜0．01;#為與對照組比較，P＜0．05。

分組感覺神經/(m·s-1)正中神經腓總神經疼痛評分/分運動神經/(m·s-1)正中神經腓總神經研究組治療前34．7±4．034．2±3．739．6±4．837．7±4．26．1±3．3治療后53．9±6．6＊＊#50．4±4．9＊＊#59．1±5．0＊＊#54．3±4．0＊＊#1．7±1．2*#對照組治療前35．1±4．334．7±3．940．6±4．038．2±3．55．9±3．6治療后42．8±5．0*42．4±5．2*48．8±4．6*46．9±3．7*4．5±2．2

2．2 2組治療前后疼痛程度比較

2組患者治療前VAS評分比較，差異無統計學意義(P＞0．05)。治療后，2組患者VAS評分均有不同程度的下降，研究組治療后VAS評分較治療前差異有統計學意義(t=4．01，P＜0．05)，而對照組治療前后VAS評分差異無統計學意義(P＞0．05)。2組患者治療前后VAS評分變化見表2。

表2 2組患者臨床治療效果評價/例

2．3 2組臨床治療效果比較

2組患者分別治療24天后，研究組4例患者周圍神經病變的癥狀及體征無明顯緩解，而對照組有15例患者周圍神經病變的癥狀及體征無明顯緩解。研究組治療總有效率為95．51%(85/89)，顯著高于對照組的83．33%(75/90)，差異有統計學意義(χ2=5．30，P＜0．05)。

2．4 2組不良反應比較

治療過程中，所有患者均未出現嚴重不良反應。研究組共11例(12．36%)出現輕微不良反應，包括3例食欲不振、5例頭暈、2例惡心嘔吐、1例皮膚瘙癢;對照組共8例(8．89%)出現輕微不良反應，包括1例食欲不振、3例頭暈、4例惡心嘔吐。2組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P＞0．05)。

3 討論

CIPN嚴重影響了惡性腫瘤患者的治療，極大地限制了化療藥物的應用和化療效果。鈣鎂離子對于CIPN的預防和治療均有重要價值。既往研究結果顯示，惡性腫瘤患者在使用奧沙利鉑進行化療的同時預防性地輸注鈣和鎂能夠有效預防CIPN的發生，提高患者的生存質量［5-7］。Gamelin等［8］報道輸注鈣鎂組的結直腸癌患者CIPN發生率為20%，顯著低于單純輸注奧沙利鉑組的45%。本研究結果顯示，對照組患者在進行葡萄糖酸鈣和硫酸鎂治療之后，感覺及運動正中神經和腓總神經的傳導速度均較治療前顯著提高，與閆焱等［5］的研究結果一致，提示聯合應用鈣鎂能夠改善CIPN患者的癥狀，其可能的機制是鉑類的代謝產物草酸鹽可能對細胞膜上的一種特殊亞型的電壓門控性鈉離子通道有毒性，草酸鹽與鈣和鎂結合形成螯合物，可以關閉該鈉離子通道，導致感覺神經元興奮性增加，加快了神經的傳導速度，從而降低了鉑類化療藥物引起的神經毒性［9］。

硫辛酸是一種生物抗氧化劑，能夠清除機體內的氫過氧化物、一氧化氮自由基、氫氧自由基等多種氧化應激產物，并能再生成維生素C、維生素E、谷胱甘肽等抗氧化劑，減弱氧化應激，抑制脂質過氧化反應，從而改善機體血管內皮細胞的功能，使神經營養血管的血流量增加，達到改善周圍神經的營養狀態和提高傳導速度的目的，這一理論已經在動物實驗中得到證實［10］。本研究結果顯示，研究組患者采用α-硫辛酸聯合葡萄糖酸鈣和硫酸鎂治療后，正中神經和腓總神經的傳導速度均較治療前有較大幅度的提高，顯著優于

單純進行葡萄糖酸鈣和硫酸鎂治療，說明α-硫辛酸可以顯著改善惡性腫瘤化療后的周圍神經癥狀，推測硫辛酸可能通過增加神經內的谷胱甘肽水平，調節NO介導的內皮依賴性血管舒張，增加神經營養血管內的血流量，從而改善神經傳導速度［11-12］。

此外，本研究還發現，研究組在給予α-硫辛酸聯合葡萄糖酸鈣和硫酸鎂治療后，患者的感覺及運動正中神經和腓總神經的傳導速度和治療總有效率較單純進行葡萄糖酸鈣和硫酸鎂治療的患者顯著提高，該結果提示α-硫辛酸與鈣鎂離子聯用對提高患者的神經傳導速度、減輕或消除臨床癥狀和體征具有協同作用。而2組在用藥不良反應方面無顯著差異，且無1例患者發生嚴重不良反應，說明α-硫辛酸與鈣鎂離子治療CIPN用藥均較安全。

同時本研究發現，對照組治療前后VAS評分無顯著差異，研究組患者治療后VAS評分較治療前和對照組顯著降低，該結果說明α-硫辛酸能夠減輕CIPN患者的疼痛程度，可能與α-硫辛酸能夠減少神經脫髓鞘，減輕神經炎性反應有關［13］，從而降低患者的疼痛程度。

總之，硫辛酸聯合葡萄糖酸鈣及硫酸鎂能夠加快CIPN患者感覺及運動神經的傳導速度，改善患者的臨床癥狀和體征，二者具有協同作用且用藥安全，而且硫辛酸能夠減輕患者的疼痛程度，值得臨床應用。

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Clinical Observation of Lipoic Acid Combined with Calcium Gluconate and Magnesium Sulfate in the Treatment of Malignant Tumor Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy

ZHANG Yufeng．Beijing Renhe Hospital，Beijing，102600

ObjectiveTo explore the therapeutic effect of lipoic acid combined with calcium gluconate and magnesium sulfate for malignant tumor chemotherapy-induced peripheral neuropathy(CIPN)．MethodsA total of 179 patients with malignant tumor who underwent chemotherapy and diagnosed as CIPN were randomly divided into the control group(n=90)and the study group(n=89)．The control group received intravenous infusion with calcium gluconate 10 ml and 25%magnesium sulfate 10 ml added in 5%glucose solution;and besides the above treatment，the study group were additionally administrated with α-lipoic acid 600 mg added in 0．9%sodium chloride，all patients were treated for 24 days，and the nerve conducting velocity(NCV)of median nerve and common peroneal nerve before and after treatment in the 2 groups were observed and compared，the pain degree before and after treatment were evaluated by visual analysis score(VAS)，and then the therapeutic effect and adverse reactions of the 2 groups were also evaluated．ResultsThe NCV of median nerve and common peroneal nerve were both improved compared with those before the treatment in the 2 groups(P＜0．05，P＜0．01)，but the study group showed a more significant improvement (P＜0．05);VAS scores after treatment statistically decreased than that before the treatment in the study group(P＜0．05)，but there had no difference in VAS scores before and after treatment in the control group(P＞0．05)．After treating for 30 days，the effective rate of the study group［95．51%(85/89)］was higher than that of the control group［83．33%(75/90)］(P＜0．05); there had no difference in adverse drug reaction rate between the 2 groups(12．36%vs 8．89%，P＞0．05)，and no severe adverse reactions occurred in all patients．ConclusionLipoic acid combined with calcium gluconate and magnesium sulfate can speed up the NCV of sensory nerve and motor nerve in CIPN patients，and improve the clinical symptoms and signs with synergistic effect and medication safety，and it is worthy of application in clinic．

Chemotherapy-induced peripheral neuropathy(CIPN);Lipoic acid;Calcium gluconate;Magnesium sulfate; Intravenous infusion;Adverse reactions

10．3969/j．issn．1001-5930．2015．08．045

R730．53

A

1001-5930(2015)08-1253-04

2014-10-23

2015-01-20)

(編輯:甘艷)

102600北京市仁和醫院