清熱活血散結中藥對放療肺損傷患者肺保護作用及其對血清炎癥因子的影響

涂德軍 洪俊強 張啟龍 楊青艷 李彥 郭裕林

清熱活血散結中藥對放療肺損傷患者肺保護作用及其對血清炎癥因子的影響

涂德軍 洪俊強 張啟龍 楊青艷 李彥 郭裕林

目的探討清熱活血散結中藥對放療肺損傷患者肺保護作用及其對血清炎癥因子水平的影響。方法選取118例中晚期胸部惡性腫瘤患者并隨機將其分為2組，對照組(58例)接受放射治療，治療組(60例)在對照組基礎上給予清熱活血散結中藥。采用ELISA法測定2組患者血清炎癥因子(TNF-α，IL-1，TGF-β1、MMP-9)水平。結果2組放射治療有效率比較差異無統計學意義(P＞0．05);但較對照組，治療組肺損傷發生率明顯降低，生活質量提高率明顯增高，差異具有統計學意義(P＜0．05)。放療前，2組氧合指數、肺損傷評分和炎癥因子(TNF-α，IL-1，TGF-β1、MMP-9)水平比較差異無統計學意義(P＞0．05)，放療后，全部患者上述指標均發生一定程度的改變，放療前后差異具有統計學意義(P＜0．05)。治療后，治療組氧合指數明顯高于對照組，肺損傷評分、TNF-α，IL-1，TGF-β1和MMP-9水平明顯低于對照組，2組比較具有明顯差異(P＜0．05)。結論清熱活血散結中藥在不影響放療療效的基礎上降低肺損傷發生率，提高了肺功能，改善了生活質量，其作用機制可能與降低炎癥TNF-α，IL-1，TGF-β1和MMP-9因子水平有關。

清熱活血散結;放療;肺損傷;炎癥因子

(The Practical Journal of Cancer，2015，30:1180～1183)

放射性肺損傷常見有放射性肺炎和放射性肺纖維化，是中晚期胸部腫瘤放射治療期間最常見的嚴重合并癥，嚴重影響患者放射治療的正常進行和生活質量。相關研究顯示，血清炎癥因子，如白細胞介素1(interleukin-1，IL-1)、轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)等在放射性肺損傷發生和發展中具有重要的作用［1］。但關于中藥對放療肺損傷患者肺保護作用及其對血清炎癥因子影響研究較少，現報告如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料

選取2011年1月-2013年9月期間我院收治的中晚期胸部惡性腫瘤患者118例，納入標準:全部患者具有放射治療適應證，符合肺癌、胸腺癌、肺癌等臨床病理診斷，身體機能狀態量表［2］(karnofsky performance status scale，KPS)評分≥60分，預期生存時間＞6個月，同意參加本研究并簽署知情同意書。排除標準:具有放射治療禁忌證、放射治療過程中輔助應用化療藥物、禁食、胸部放射治療史、服用中藥制劑、參加其他研究試驗和精神性疾病等患者。采用隨機數字表法將所有患者分為2組。治療組:60例，其中男性31例，女性29例，平均年齡(60．34±10．25)歲;疾病類型:肺癌25例，食管癌24例，胸腺癌11例。對照組:58例，其中男性32例，女性26例，平均年齡(60．10± 10．04)歲;疾病類型:肺癌27例，食管癌21例，胸腺癌10例。2組患者在性別、年齡、疾病類型等一般資料方面的比較差異無統計學意義(P＞0．05)，具有可比性。研究經本醫院倫理委員會批準，并符合藥品臨床試驗管理規范要求。

1．2 治療方法

所有患者均采用三維適形放療或調強放療，放療前明確腫瘤靶區(gross tumor volume，GTV)、臨床靶區(clinical target volume，CTV)和計劃靶區(planning target volume，PTV)，分別對腫瘤病灶及其縱膈淋巴結(＞1．0 cm)實施局部放射治療，分割放射劑量2 Gy/f，每周放射治療5 d，共25～35次(根據患者年齡、身體狀況和疾病類型)，重要臟器(心臟、脊髓)均確保放射劑量維持在可耐受范圍。治療組在上述基礎上采用清熱活血散結中藥輔助治療，藥方包括夏枯草、山慈菇各15 g，連翹、黃芩各12 g，赤芍、丹皮各10 g;水煎成藥湯200 ml，分裝每袋100 ml，放射治療開始至放射治療結束每次100 ml，2次/天，早晚空腹口服。

1．3 檢測方法

放射治療前后采用酶聯免疫吸附試驗(enzymelinked immuno sorbent assay，ELISA)法測定血清炎癥因子(TNF-α，IL-1，TGF-β1，MMP-9)水平，清晨空腹靜脈采血2～3 ml，肝素鈉抗凝，4℃200 r/min離心，10 min后采集血清樣本，嚴格按照ELISA試劑盒(美國RB公司)說明書操作。

1．4 觀察指標

采用住院門診復查、電話和家庭等綜合隨訪方式持續隨訪6個月，觀察放療肺損傷發生情況。

1．4．1 療效評價標準采用RECIST療效評價標準［3］評估放療療效:完全緩解、部分緩解、穩定、進展。

1．4．2 放射性損傷評價標準采用美國腫瘤放射治療協作組(radiation therapy oncology group，RTOG)放射性損傷標準［4］評估放療肺損傷，其中放療前后癥狀體征無變化者為0級;放療后出現輕微咳嗽或呼吸困難者為1級;放療后出現持續性咳嗽，呼吸困難但靜息時緩解，胸部X線見輕微片狀影者為2級;嚴重咳嗽，靜息時氣短，需采用間斷吸氧者為3級;嚴重呼吸功能障礙，需采用持續吸氧者為4級。

1．4．3 Murray肺損傷評分標準Murray肺損傷評分(lung injury score，LIS-Murray)［5］用于評估肺功能損傷情況，內容包括X線胸片、低氧血癥、PEEP和肺順應性等4項評分，每項0～4分，共16分，其中0分為無肺損傷，≤2．5為輕中度肺損傷，＞2．5為重度肺損傷。

1．4．4 KPS評分標準KPS評分用于評估生活質量，放療后較放療前KPS評分增加≥10分為生活質量提高，放療后較放療前KPS評分增加或下降＜10分者為穩定，放療后較放療前KPS評分下降≥10分為降低。

1．5 統計學處理

本研究數據采用SPSS 18．0統計軟件進行分析，2組間的計量資料采用t檢驗，采用(±s)表示，2組間的計數資料采用χ2檢驗，P＜0．05提示差異具有統計學意義。

2 結果

2．1 2組放射治療療效比較

2組放射治療有效率分別為53．33%、48．28%，差異無統計學意義(χ2=1．31，P＞0．05)，見表1。

表1 2組放射治療療效比較/例

2．2 2組放療肺損傷發生率比較

治療組肺損傷發生率明顯低于對照組，2組比較差異具有統計學意義(P＜0．05)，見表2。

2．3 2組血清炎癥因子水平比較

放療前，2組血清炎癥因子水平比較，差異無統計學意義(P＞0．05);放療后，治療組血清炎癥因子(TNF-α、IL-1、TGF-β1、MMP-9)水平均明顯低于對照組，差異具有統計學意義(P＜0．05)。全部患者放療后上述血清炎癥因子均明顯高于放療前，放療前后組內比較，差異具有統計學意義(P＜0．05)，見表3。

表2 2組患者肺損傷發生率比較(例，%)

表3 2組血清炎癥因子水平比較(±s)

表3 2組血清炎癥因子水平比較(±s)

注:*為與同組放療前比較，P＜0．05;#為與對照組治療后比較，P＜0．05。

組別TNF-α/(ng·L-1)IL-1/(ng·L-1)TGF-β1/(μg·L-1)MMP-9/(μg·L-1)治療組放療前13．58±5．2423．61±5．142．41±0．41243．15±14．36放療后25．15±6．14*#31．25±6．01*#18．11±2．31*#259．34±15．08*#對照組放療前13．69±6．0124．11±6．482．36±0．52239．64±14．07放療后43．69±7．15*66．04±9．57*34．11±2．54*279．65±16．49*

2．4 2組肺功能相關指標比較

放療前，2組氧合指數和肺損傷評分比較，差異無統計學意義(P＞0．05)。放療后，治療組氧合指數明顯高于對照組，肺損傷評分明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0．05)。全部患者放療后氧合指數明顯低于放療前，肺損傷評分明顯高于放療前，放療前后組內比較，差異具有統計學意義(P＜0．05)，見表4。

表4 2組肺功能相關指標比較(±s)

表4 2組肺功能相關指標比較(±s)

注:*為與同組放療前比較，P＜0．05;#為與對照組治療后比較，P＜0．05。

組別氧合指數/mmHg肺損傷評分/分治療組放療前313．25±21．541．09±0．08放療后294．16±18．14*#1．26±0．09*#對照組放療前316．14±23．151．07±0．07放療后259．37±17．15*2．41±0．11*

2．5 2組生活質量比較

治療組生活質量提高率明顯高于對照組，2組比較差異具有統計學意義(P＜0．05)，見表5。

表5 2組生活質量比較(例，%)

3 討論

放療肺損傷是指胸部惡性腫瘤接受放射治療期間損傷正常肺組織的非特異性疾病，常見有放射性肺炎和肺纖維化等，嚴重影響放射治療的順利進行，降低患者的生活質量。目前西醫常用大劑量糖皮質激素治療放療肺損傷，但其遠期療效不滿意且其藥物不良反應較多，不適用于臨床治療［6］。與西醫治療方式相比，中藥治療放療肺損傷具有顯著療效且極少見嚴重不良反應的發生，中藥在放療肺損傷患者的肺功能保護作用中具有優勢。目前關于放射性肺損傷病理發生機制尚未完全清楚，近期研究表明，炎癥因子(腫瘤壞死因子、白細胞介素和轉化生長因子等)水平變化在肺損傷發生和發展中具有重要的意義［7］。放射性肺損傷是動態發展的病理變化過程，其中炎癥細胞浸潤和釋放是肺損傷的主要發病基礎，炎癥因子是反映炎癥反應水平的重要調節因子，在放射性肺損傷病理發生中發揮重要作用。腫瘤壞死因子、白細胞介素和轉化生長因子被證實為放射性肺炎和放射性肺纖維化的重要炎癥介質，在介導炎癥和肺損傷過程中作用顯著。放射治療過程中放射線刺激正常肺組織，導致炎癥信號通路激活，增加淋巴細胞，單核細胞和巨噬細胞等炎癥細胞分泌大量炎癥介質，導致炎癥的發生和蔓延［8］。中醫認為關于放射性肺損傷是由淤血形成、熱毒侵襲、肺陰肺絡受損導致的。理論上，采用清熱活血散結中藥有助于防治放療肺損傷發生和降低血清炎癥因子水平［9］。但關于炎癥指標MMP-9在放射性肺炎中的變化及其與中藥治療效果的關系研究甚少。

本研究顯示，輔助清熱活血散結中藥對放射治療效果幾乎無影響，但其肺損傷發生風險明顯降低，生活質量明顯提高。因此輔助清熱活血散結中藥可以在不

影響放射療效的基礎上降低肺損傷發生和改善生活質量。放療后氧合指數降低，肺功能損傷評分增高，放射治療容易導致不同程度的肺損傷，導致氧合指數降低，氧合指數越低，其肺功能越低，其中氧合指數≤300 mmHg則提示肺功能障礙［10］。揭示了放射治療降低了肺功能程度，其中輔助清熱活血散結中藥患者的氧合指數較高，LIS評分越低，肺功能下降程度較低。因此，清熱活血散結中藥對放療肺損傷患者具有顯著的肺保護作用。放療后TNF-α，IL-1，TGF-β1、MMP-9等炎癥指標較放療前均具有不同程度增高，其中輔助清熱活血散結中藥患者上述炎癥指標水平明顯降低。肺損傷是機體炎癥和修復間的動態平衡失調導致的，有效調節炎癥與修復的平衡是治療放療肺損傷的重要基礎。中醫認為，放療肺損傷與熱毒淤血緊密相關，采用清熱解毒法達到有效的抗炎、炎癥通路調控和炎癥介質調節的作用，而采用活血化瘀法能有效促進血液循環，降低局部炎癥反應程度，在組織修復過程中具有重要的價值。清熱活血散結中藥具有清熱解毒、活血化瘀軟堅散之功效，通過降低炎癥介質水平達到明顯的肺保護作用［11］。

綜上所述，清熱活血散結中藥在不影響放療療效的基礎上可降低肺損傷發生率，提高肺功能，改善生活質量，其作用機制可能與降低炎癥TNF-α，IL-1，TGF-β1和MMP-9因子水平有關。

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Effect Research of Qingre Huoxue Sanjie Chinese Medicine on Lung Protection and Serum Inflammatory Factors for Radiation Therapy Lung Injury Patients

TU Dejun，ZHANG Qilong，HONG Junqiang，et al．188th Hospital of PLA，Chaozhou，521000

ObjectiveTo study the effect of Qingre Huoxue Sanjie Chinese Medicine on lung protection and serum inflammatory factors for radiation therapy lung injury patients．Methods118 cases of middle-late breast malignant tumor patients were chosen and divided into two groups at random，control group(58 cases)were accepted radiation therapy，therapy group(60 cases)were given Qingre Huoxue Sanjie Chinese Medicine in control group，serum inflammatory factors(TNF-α，IL-1，TGF-β1，MMP-9)level were by detected by ELISA．ResultsRadiotherapy efficient is similar between groups(P＞0．05)，but compared with the control group，therapy group significantly reduced lung injury incidence，living quality improving rate increased obviously (P＜0．05)，before radiotherapy，two groups oxygenation index，lung injury score and inflammation factors level is no significant difference(P＞0．05)，after radiotherapy，above indexes of all patients had certain degree change，pre-radiotherapy and post-radiotherapy compared with significant difference(P＜0．05)，After treatment，oxygenation index of therapy group was significantly higher control group，the lung injury score，TNF-α，IL-1，TGF-β1，MMP-9 levels were significantly lower than control group(P＜0．05)．ConclusionQingre Huoxue Sanjie Chinese Medicine decreases lung injury incidence，improve lung function and life quality without affecting radiotherapy curative effect，its mechanism may be related to reduce TNF-α，IL-1，TGF-β1，MMP-9 levels．

Qingre Huoxue Sanjie Chinese Medicine;Radiation therapy;Lung injury;Inflammatory cytokines

10．3969/j．issn．1001-5930．2015．08．022

R730．55

A

1001-5930(2015)08-1180-04

2014-12-04

2015-06-30)

(編輯:甘艷)

521000解放軍第188醫院