OCT無創檢測技術的人體血糖平衡延遲時間研究

蘇　亞，孟　卓,2，于海民，王龍志，劉鐵根，姚曉天*

(1. 天津大學 精密儀器與光電子工程學院 光電信息技術科學教育部重點實驗室，天津 300072；2. 蘇州光環科技有限公司，蘇州 215123；3. 江南大學 理學院，無錫 214122)

OCT無創檢測技術的人體血糖平衡延遲時間研究

蘇亞1，孟卓1,2，于海民2,3，王龍志1，劉鐵根1，姚曉天1*

(1. 天津大學 精密儀器與光電子工程學院 光電信息技術科學教育部重點實驗室，天津 300072；2. 蘇州光環科技有限公司，蘇州 215123；3. 江南大學 理學院，無錫 214122)

摘要：為了研究在人體血糖快速變化情況下，皮膚組織液糖濃度與血液(指血、靜脈血)中血糖變化的延遲關系,采用光學相干層析技術，通過人體口服葡萄糖耐量測試和血糖鉗夾實驗，測量了隨血糖變化的皮膚光衰減系數，并對人體血糖平衡延遲時間問題做了研究。為了避免由于延遲因素造成預測血糖值誤差過大，選擇700μm ~800μm以下皮膚深度的真皮網狀層作為分析計算區域。結果表明，延遲時間一般隨著皮膚區域深度的增加而縮短；在不同的皮膚深度區域，血糖平衡延遲時間存在一定的差異性。此研究有助于提高光學無創血糖檢測的準確性和可靠性。

關鍵詞：醫用光學；光學相干層析；無創血糖檢測；血糖平衡延遲時間

*通訊聯系人。E-mail：steveyao888@yahoo.com

引言

糖尿病是一種以持續高血糖為基本生化特征的全身性疾病，它以糖代謝紊亂為主要表現，并可以引起多種并發癥。如果糖尿病沒有得到足夠的控制，容易引起一些急性并發癥，如低血糖癥、酮癥酸中毒、非酮高滲性昏迷。血糖檢測是糖尿病的重要檢測指標之一，為了避免并發癥的發生，病人需要實時自我監測血糖。目前光學無創血糖檢測技術主要包括近紅外光譜、中(遠)紅外光譜、光學相干層析、拉曼光譜、光聲光譜和偏振光旋光等[1-6]。其優點是不使用生物有害物，不用刺傷肌體比如采集血液、體液等，可以進行長期的連續檢測。因此, 具有很大的研究和實用價值，是今后血糖測量研究發展的趨勢。

光學相干層析技術(optical coherence tomography，OCT)是一種基于弱相干原理的非接觸、無損傷成像技術，分辨率能夠達到微米量級。通過測量皮膚組織內部因葡萄糖值不同所引起的光衰減系數變化，可以計算其葡萄糖濃度。人體皮膚主要由表皮層、真皮層和皮下組織構成。由于各層的組織成分不同，其光學特性參量隨血糖變化的相關性、變化量亦有不同。因此需要根據皮膚組織在深度方向的結構分布做具體分析。而OCT的優勢在于，可以對皮膚組織不同深度區域的光學特性參量變化進行精確測量，從而找到與血糖變化最相關的組織深度區域，來進行標定、預測。

在光學無創血糖檢測中，通常選用皮膚作為測量人體血糖的目標組織，通過檢測真皮層內組織光學特性參量變化來計算血糖值，即測量的是真皮層組織的血糖變化情況。但一般采用血液(指血、靜脈血)中的血糖作為標定參考值。當人體血糖在快速變化時，由于生理因素原因，皮膚組織中的血糖變化會滯后于指血(末梢血)或靜脈血中的血糖變化[7]，即此二者血糖濃度達到相對平衡存在一段生理延遲時間。這種延遲會造成光學無創血糖測量結果的不準確。對于高血糖癥或低血糖癥患者來說，這種由于生理延遲所造成的檢測結果不準確是非常危險的[8]。所以，在實際應用中需要考慮到延遲時間對于血糖測量結果造成的影響。此外，由于人體組織本身就是一個精密的自我調節系統，對于其組織內部由血糖變化引起的反應，離體組織血糖實驗并不能精確反映其光學特性參量隨血糖變化規律。

本文中通過人體口服葡萄糖耐量測試和血糖鉗夾實驗，主要研究了在人體血糖快速改變的情況下，組織液糖濃度所引起的皮膚光衰減系數變化與指血(末梢血)、靜脈血血糖之間的延遲關系。并根據實驗數據對其延遲時間做了定量分析。此研究對于提高無創血糖檢測結果的準確性具有一定的指導作用。

1實驗設計、儀器及數據處理

1.1　實驗儀器及參量

本實驗中所用儀器為美國Thorlabs公司的OCS1300S高速頻域OCT系統。光源中心波長1325nm，帶寬100nm，最大成像深度3mm，縱向分辨率12μm，橫向分辨率25μm。實驗中所采集的OCT 3維圖像大小為3.75mm×3.75mm×3mm(x×y×z),每幅3維圖像的采集時間為8s。為了抑制散斑噪聲，每個軸向掃描重復采集4次取平均值。

1.2　實驗方法

實驗分為2組，第1組采用口服葡萄糖耐量實驗(oral glucose tolerance test，OGTT)，被測試者為5位健康成人。口服溶于250mL水中的75g葡萄糖，5min內服用完畢。使用羅氏便攜式血糖儀測量采集的指血作為血糖標定參考值。

第2組為血糖鉗夾實驗(glucose clamp)，被測試者為3位Ⅱ型糖尿病患者。分別在被測試者雙前臂實施靜脈穿刺，一側手臂用于輸入胰島素和葡萄糖溶液，另一側采血的手臂用加熱型護手袋包裹，用以采集動脈化靜脈血樣。使用生化分析儀測量采集的血樣作為血糖標定參考值。在上述兩組實驗過程中，OCT儀器同步采集手前臂內側皮膚圖像，每幅3維圖像采集間隔20s。

1.3　數據處理

由于人體皮膚表面并不平整，因此對于采集到的皮膚3維圖像，首先需要使用圖像處理算法將皮膚表面進行對齊，之后對圖像進行3維重建。將重建后的3維圖像中所有軸向掃描進行平均，以減小實驗過程中散斑噪聲和被測物位移對測量結果造成的影響。最后得到歸一化的沿深度z方向的1維信號光強圖(如圖1所示)。

Fig.1　Normalized 1-D distribution of light intensity in depth

如圖1所示為沿深度z方向的手臂皮膚歸一化1維光強圖，1維光強曲線由3維重建圖中所有軸向掃描平均而得。皮膚表面為歸一化最大值1，表面以下90μm左右深度范圍內為表皮層(AB段)[9]；BC段為表皮層和真皮層的交界區域，由于散射逐漸增強，光強也逐漸增大；C點為第2個極值點，C點以下為真皮層；CD段為真皮淺層乳頭層，厚度約為120μm；D點以下區域為網狀層[10]。

皮膚沿深度方向分布的不同組織層可近似為分段均勻介質，根據比爾-朗伯定律:

式中，μt為光衰減系數，I表示通過樣品后的光強，I0表示入射光強。干涉信號到達光電探測器的光強可表示為:

式中，Is表示從樣品臂返回的光強，Ir表示從參考臂返回的光強。因此，沿深度z方向的OCT信號強度可表示為:

式中，A0表示皮膚表面入射光強。(2)式在對數范圍內可表示為:

g(z)=20lgA(z)=20lgA0-

式中，b為OCT信號在對應z深度范圍內的擬合直線斜率值，且b=-20μt/ln10(μm-1)。因為，OCT測量分辨率在微米量級，所以:

或:

在光學無創血糖檢測中，一般選用真皮層作為測量人體血糖濃度的目標組織。即光衰減系數反映的是皮膚真皮層組織中的血糖變化，這種變化趨勢會滯后于末梢血或靜脈血中的血糖變化。因此，對于采集血樣時刻所對應的由OCT圖像計算出的皮膚光衰減系數，由于延遲的原因此二者之間不會達到最大相關性。作者所采用的計算延遲時間的方法為，從采集血樣時刻起，以1min為間隔，逐漸向后計算光衰減系數與血糖值的相關系數，直到計算出最大相關系數。此時對應的時間間隔，即認為是二者之間的延遲時間。

2結果與討論

由于皮膚結構及組成物質的不同，在不同深度區域其光衰減系數與血糖(bloodglucoseconcentration，BGC)之間的正負相關性并不相同，因此相關系數大小也不一致，一般取值范圍在±1之間[11]。圖2所示為OGTT實驗中，某位被測試者皮膚光衰減系數隨血糖變化的趨勢圖。光衰減系數計算的深度區域為200μm~325μm，此區域位于真皮層上半部的乳頭層，且與血糖變化呈負相關性。

Fig.2Attenuationcoefficient(plottedintheinvertedscale)andBGCversustimeforoneofthefivesubjectsinOGTTexperiments

血糖鉗夾實驗和口服葡萄糖耐量測試，共8名被測試者的實驗結果如表1所示。其中，血糖鉗夾實驗對象為3名Ⅱ型糖尿病患者，口服葡萄糖耐量實驗對象為5名健康成人。每位被測試者計算血糖平衡延遲時間所選擇的深度區域分為兩部分，第1塊區域靠近真皮層與表皮層交界處，其位置位于真皮層上半部分的乳頭層。第2塊區域位于真皮層下半部分的網狀層，靠近皮下組織。乳頭層膠原纖維束較網狀層纖細，但此二層基本組成物質相同，均由膠原纖維、基質、組織間隙液組成。由于真皮層的物質分布不同，光衰減系數與血糖的正負相關性隨深度變化也不同。本文中計算所得的二者之間最大相關系數按絕對值表示(如表1所示)，即為計算到延遲時間點的最大相關系數。

從表1中數據可以看出，對于8位被測試者，其血糖平衡延遲時間各不相同。這主要是由于人的個體及生理因素差異所導致。對于3名Ⅱ型糖尿病患者，其靠近表皮層區域的血糖平衡延遲時間為24min~33min，靠近皮下組織的區域延遲時間為11min~17min。而對于5名OGTT測試的健康成人，對應區域的延遲時間分別為12min~41min和2min~34min。雖然兩組被測試人員血液樣品采集的部位不一致(動脈化靜脈血和指血)，但血糖平衡延遲時間并無明顯區別。

對于同一個人，選擇計算的深度區域不同，其對應的延遲時間也不同。一般越靠近皮膚表層，其血糖平衡延遲時間越長。區域越靠近皮下組織，延遲時間越短。在靠近皮膚表皮層的乳頭層區域，平均延遲時間為28min。而靠近皮下組織的網狀層區域，平均延遲時間為13min。其原因可能是由于人體將攝入的食物經過消化系統轉化為單糖(如葡萄糖等)進入血液，通過血管運送到全身細胞，作為能量的來源。因此，皮膚真皮層區域越深，其組織間隙液與皮下組織血液中的血糖交換速度越快，即其血糖改變速度越接近于血管內的血糖變化。故血糖平衡延遲時間隨著皮膚區域深度的增加而縮短。從以上分析可以看出，在不同的皮膚深度區域，血糖平衡延遲時間具有一定的差異性。對于OCT無創血糖檢測，為了避免由于延遲因素造成預測血糖值誤差過大，需要結合皮膚不同深度的相關區域對血糖平衡延遲時間做具體定量分析計算。且選擇計算的皮膚區域越深，延遲時間對于預測值的影響越小。

Table 1　Experimental results of OGTT and glucose clamp

3結論

通過口服葡萄糖耐量測試和血糖鉗夾實驗，主要研究了在人體血糖快速改變的情況下，組織液糖濃度所引起的皮膚光衰減系數變化與指血(末梢血)、靜脈血血糖之間的延遲關系。結果表明，二者血糖平衡延遲時間與皮膚區域的深度有關。皮下區域選擇越深，延遲時間也越短。因此，對于延遲時間的計算，需要針對個人及特定深度區域做具體分析。光學無創血糖檢測過程中需要將延遲因素考慮在內，以減少對預測血糖值的影響。而關于預測血糖值的計算，應盡量選擇700μm~800μm深度以下，靠近皮下組織的真皮網狀層區域，以減少延遲時間的影響。此外，對比末梢血血糖和靜脈血血糖，此二者與皮膚真皮層組織血糖值延遲時間并無明顯區別。

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Study on blood glucose lag time in noninvasive measurement

using optical coherence tomography

SUYa1,MENGZhuo1,2,YUHaimin2,3,WANGLongzhi1,LIUTiegen1,YAOXiaotian1

(1. Key Laboratory of Opto-electronics Information and Technical Science of Ministry of Education, College of Precision Instrument and Opto-electronics Engineering, Tianjin University, Tianjin 300072, China; 2. Suzhou Optoring Ltd. Co., Suzhou 215123, China; 3. School of Science, Jiangnan University, Wuxi 214122, China)

Abstract：To investigate the lag of glucose concentration between interstitial fluid of human skin and blood (peripheral blood and venous blood) during rapid change of blood glucose, optical coherence tomography (OCT) was used to measure attenuation coefficient of human skin with the change of blood glucose in oral glucose tolerance test and glucose clamp in vivo. To reduce error in prediction result, the correlation region used to calculate predicted glucose concentration should be selected below 700μm~800μm in dermis layer. The results show that lag time decreases with the increases of depth of human skin. It is demonstrated experimentally that the lag time changes at different depths in human skin. The study can improve the accuracy and reliability of measurement value in noninvasive blood glucose sensing.

Key words:medical optics; optical coherence tomography; noninvasive blood glucose measurement; blood glucose lag time

收稿日期：2014-02-14；收到修改稿日期：2014-04-15

作者簡介：蘇亞(1980-)，男，博士研究生，主要從事光學相干層析技術和生物組織光學方面的研究。

基金項目：國家九七三重點基礎研究發展計劃資助項目(2010CB327806)；國際科技合作專項基金資助項目(2010DFB13180)；江蘇省基礎研究計劃資助項目(BK20130374)；蘇州市醫療器械與新醫藥科技計劃資助項目(ZXY2012026)

中圖分類號：O657.3

文獻標志碼：A

doi:10.7510/jgjs.issn.1001-3806.2015.01.004