人乳頭瘤病毒疫苗研究進(jìn)展

高婷婷，王曉紅

·專(zhuān)題綜述·

人乳頭瘤病毒疫苗研究進(jìn)展

高婷婷，王曉紅

宮頸癌的發(fā)病率和病死率在女性惡性腫瘤中排第2位，近年來(lái)年輕化趨勢(shì)明顯。大量研究表明，高危型人乳頭瘤病毒（human papillomavirus,HPV）感染是宮頸癌發(fā)生最主要的危險(xiǎn)因素。宮頸癌目前已成為惟一病因明確、可早期預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)并可能治愈的人類(lèi)惡性腫瘤。研發(fā)疫苗對(duì)預(yù)防及治療女性HPV持續(xù)性感染，進(jìn)而預(yù)防宮頸癌的發(fā)生，提高患者的生存質(zhì)量，甚至保留年輕患者的生育功能均具有至關(guān)重要的作用，有效的HPV疫苗研發(fā)具有重大的社會(huì)意義和經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。

乳頭狀瘤病毒科；疫苗；子宮頸腫瘤

2 HPV感染的免疫反應(yīng)

HPV自然感染后，L1蛋白在宿主細(xì)胞大量表達(dá)，并有強(qiáng)抗原性，自然感染6～18個(gè)月后產(chǎn)生免疫應(yīng)答。大約70%的感染者可檢測(cè)到針對(duì)L1的抗體，其血清學(xué)水平很低，這些抗體雖然可阻斷基底膜細(xì)胞的初次感染，但對(duì)預(yù)防繼發(fā)感染無(wú)效[4]。L2蛋白在免疫系統(tǒng)中的作用不明顯。但當(dāng)病毒進(jìn)入機(jī)體上皮細(xì)胞基底膜后，L2蛋白暴露并發(fā)生構(gòu)像改變，雖然所占比例小，但第20～38氨基酸序列在各種型別的高危型HPV中高度保守[5]，因此針對(duì)這個(gè)氨基酸序列的不同抗體，會(huì)對(duì)更多型別的HPV產(chǎn)生作用。

3 HPV與宮頸癌的關(guān)系及其分子機(jī)制

目前發(fā)現(xiàn)的HPV有170余種，根據(jù)其與癌癥發(fā)生的關(guān)系，可分為高危型和低危型，高危型包括16、18、31、33、35、45和58型，與生殖器癌和頭頸部惡性腫瘤密切相關(guān)。其中，HPV16與54.4%的宮頸癌有關(guān)，HPV18與16.5%的宮頸癌有關(guān)，在我國(guó)HPV58在宮頸癌的發(fā)生中占有重要地位[6]。

高危型HPV感染后，其DNA可整合到宿主基因，E2蛋白抑制E6和E7基因表達(dá)，E2基因的失活使E6和E7基因大量表達(dá)。E6、E7蛋白分別與抑癌蛋白p53、pRb相結(jié)合，誘導(dǎo)p53和pRb蛋白失活，抑制p53和pRb對(duì)細(xì)胞周期的負(fù)調(diào)控作用，使表達(dá)了E6和E7蛋白的黏膜細(xì)胞過(guò)度增殖，最終發(fā)展為腫瘤；其中E7蛋白對(duì)細(xì)胞周期的惡性轉(zhuǎn)化能力強(qiáng)于E6蛋白。研究表明，宮頸上皮細(xì)胞發(fā)生癌變的整個(gè)過(guò)程必須有E6和E7基因的持續(xù)表達(dá)，E6和E7蛋白對(duì)維持癌細(xì)胞的惡性表型也起著極其重要的作用。因此認(rèn)為E6和E7基因的激活是癌變過(guò)程的始動(dòng)因素[7]。

4 HPV疫苗的分類(lèi)及制備

HPV培養(yǎng)困難，并具有潛在的致癌性，因此HPV減毒活疫苗或死疫苗目前仍不適用于臨床。當(dāng)前研究主要為針對(duì)高危型HPV E6和E7特異性靶位構(gòu)建的治療性疫苗以及利用L1和L2病毒結(jié)構(gòu)蛋白研究的預(yù)防性疫苗。

4.1 治療性疫苗治療性疫苗機(jī)制較復(fù)雜，研究進(jìn)展相對(duì)緩慢，應(yīng)用較為局限。主要分為載體疫苗、肽類(lèi)疫苗、蛋白疫苗、DNA疫苗、細(xì)胞疫苗和HPV E2疫苗6類(lèi)。

4.1.1 載體疫苗

4.1.1.1 病毒載體疫苗即將靶抗原編碼基因重組到無(wú)毒、減毒、弱毒的病毒中制成的疫苗，從而誘導(dǎo)特異性免疫反應(yīng)，并且其本身可作為免疫佐劑。研究較多的有牛痘病毒疫苗和腺病毒疫苗等。此類(lèi)疫苗的優(yōu)點(diǎn)在于有高度免疫原性，但其對(duì)免疫抑制的宿主具有危險(xiǎn)性，而且由于各種重組載體對(duì)目的基因產(chǎn)生的蛋白可進(jìn)行不同的修飾加工，最終影響其免疫原性。

4.1.1.2 細(xì)菌載體疫苗即將編碼HPV特異性抗原的DNA片段插入減毒病原菌或共生菌中，并提呈該抗原，以達(dá)到治療目的。常用的細(xì)菌載體主要有鏈球菌、乳酸桿菌、結(jié)核桿菌、李斯特菌和傷寒桿菌等。此類(lèi)疫苗免疫原性高。

4.1.2 肽類(lèi)疫苗由E6和E7與人類(lèi)白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen,HLA）配型的多肽片段制

成的疫苗，能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)，其中最主要的代表為E7肽類(lèi)疫苗。多肽疫苗抗原性弱，一般須輔以佐劑促進(jìn)機(jī)體體液免疫應(yīng)答，但對(duì)細(xì)胞免疫無(wú)促進(jìn)作用。目前肽類(lèi)疫苗已進(jìn)入Ⅰ及Ⅱ期臨床階段。肽類(lèi)疫苗臨床應(yīng)用的局限性在于須匹配特定的HLA型別。

4.1.3 蛋白疫苗早期蛋白E6和（或）E7為蛋白質(zhì)疫苗的抗原部分，E6和E7蛋白免疫原性較弱，表達(dá)水平低。E7免疫原性高于E6，具有潛在的致癌性，且野生型E6和E7不易被降解，因此不利于抗原的提呈。E6和E7蛋白常須融合其他蛋白，以提高免疫效果。

4.1.3.1 嵌合蛋白疫苗由HPV晚期蛋白L1或L2的末端與早期蛋白相融合而成，既可刺激機(jī)體的體液免疫起到預(yù)防作用，又可激發(fā)機(jī)體的細(xì)胞免疫起到治療作用。但HPV感染者血清中常存在抗晚期蛋白L1和L2的抗體，這些抗體會(huì)削減嵌合蛋白疫苗的療效。

4.1.3.2 融合蛋白疫苗由HPV早期蛋白相互融合或早期蛋白融合其他蛋白構(gòu)成，從而更好地激發(fā)機(jī)體的免疫功能，如E6/E7、熱休克蛋白（heatshock proteins,Hsp）E7和PD-E7融合蛋白等。其中Nventa公司研發(fā)的HspE7最引人注目，HspE7是由HPV16 E7蛋白與牛結(jié)核分枝桿菌Hsp65融合而成，利用Hsp可將抗原E7蛋白導(dǎo)入樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cells,DCs）的特性，從而激活E7特異性的細(xì)胞免疫。臨床結(jié)果顯示，HspE7對(duì)由HPV引起的相關(guān)疾病有較好的治療效果。融合蛋白疫苗無(wú)HLA限制，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic lymphocyte,CTL）反應(yīng)無(wú)須CD4+T細(xì)胞誘導(dǎo)，這對(duì)免疫抑制患者具有優(yōu)勢(shì)。

4.1.4 DNA疫苗又稱(chēng)基因疫苗，通過(guò)基因載體將E6和E7基因?qū)肟乖岢始?xì)胞，并持續(xù)表達(dá)抗原蛋白，激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生特異性的免疫應(yīng)答。與肽類(lèi)疫苗和蛋白疫苗比較，DNA疫苗具有可持續(xù)表達(dá)抗原，無(wú)需佐劑，易于制成多價(jià)疫苗，對(duì)多型別HPV感染所致的宮頸癌效果更好等優(yōu)勢(shì)。但該疫苗免疫原性弱，HPV基因整合后具有潛在危險(xiǎn)性，故人體應(yīng)用的安全性仍有待觀察[8]。

4.1.5 細(xì)胞疫苗

4.1.5.1 DCs疫苗DCs是最有效的抗原提呈細(xì)胞，在腫瘤免疫排斥方面的作用受到越來(lái)越多關(guān)注，已成為宮頸癌治療性疫苗研究領(lǐng)域的一個(gè)新熱點(diǎn)。Nurkkala等[9]發(fā)現(xiàn)，將霍亂毒素（cholera toxin, CT）作為佐劑與HPV16E7有機(jī)結(jié)合沖擊DCs，比單獨(dú)用CT或HPV16E7能更有效地刺激機(jī)體的T細(xì)胞免疫記憶應(yīng)答。另一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，HPV16mE7-DC三維結(jié)構(gòu)疫苗較HPV16mE7-DC二維結(jié)構(gòu)疫苗能更有效地誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫反應(yīng)，并促進(jìn)細(xì)胞因子IL-12p70及干擾素γ的分泌[10]。然而DCs疫苗制備過(guò)程復(fù)雜且僅局限于自體使用，規(guī)模性生產(chǎn)難以實(shí)現(xiàn)。

4.1.5.2 腫瘤細(xì)胞疫苗是利用共刺激分子或細(xì)胞因子修飾腫瘤細(xì)胞以增加免疫原性，免疫后能誘導(dǎo)機(jī)體的特異性細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答。但該疫苗因須向患者體內(nèi)導(dǎo)入經(jīng)修飾的腫瘤細(xì)胞，其安全性有待觀察。

4.1.6 HPV E2疫苗HPV E2蛋白能抑制E6和E7的轉(zhuǎn)錄，并與E1共同調(diào)節(jié)病毒DNA的復(fù)制。Blakaj等[11]研究發(fā)現(xiàn)，HPV E2蛋白的氨基酸序列、三維空間結(jié)構(gòu)和靜電特征均具有高度保守性，HPV E2疫苗有希望成為宮頸癌廣譜疫苗。

4.2 預(yù)防性疫苗目前，預(yù)防性疫苗已大規(guī)模應(yīng)用于臨床，適用于尚未感染HPV甚至尚無(wú)性生活經(jīng)歷的年輕人群，可很好地預(yù)防相應(yīng)HPV型別的感染。預(yù)防性疫苗分為病毒樣顆粒（virus-like particles,VLPs）疫苗和L2共同中和性抗原表位疫苗。

4.2.1 VLPs疫苗VLPs疫苗的制備往往是以VLPs為基礎(chǔ)來(lái)完成。VLPs是由純化的L1蛋白裝配形成HPV的空衣殼，卻無(wú)HPV的傳染性及潛在致癌性，可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，產(chǎn)生針對(duì)L1和L2的高水平的中和性抗體，使新進(jìn)入體內(nèi)的病毒被抗體中和，病毒與靶細(xì)胞粘附的位點(diǎn)封閉，從而使病毒不能穿入細(xì)胞內(nèi)，被機(jī)體逐漸清除[12-13]。VLPs疫苗的優(yōu)點(diǎn)在于保持了天然病毒的空間構(gòu)象和中和表位，抗原性強(qiáng)，無(wú)需佐劑即可誘導(dǎo)高效價(jià)中和抗體；而且接種后可在宮頸黏液中檢測(cè)到針對(duì)HPV L1產(chǎn)生的自身抗體IgG，因此強(qiáng)調(diào)了在開(kāi)始性生活之前接種的重要性[2]。其不足之處在于VLPs疫苗存在型特異性。因此，開(kāi)發(fā)具有交叉保護(hù)活性的多價(jià)疫苗引起了人們的關(guān)注。

2006年，美國(guó)默克公司生產(chǎn)的四價(jià)疫苗（針對(duì)HPV6、11、16和18）首先獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的營(yíng)業(yè)執(zhí)照。隨后英國(guó)葛蘭素公司生產(chǎn)的二價(jià)疫苗（針對(duì)HPV16、18）也在全球許多國(guó)家獲得營(yíng)業(yè)執(zhí)照。最新的為美國(guó)默克公司生產(chǎn)的九價(jià)疫苗（針對(duì)HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58）已通過(guò)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，于2014年12月14日經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，目前僅在美國(guó)上市。其注射時(shí)間為：二價(jià)疫苗0、1、6個(gè)月，四價(jià)疫苗0、2、6個(gè)月，九價(jià)疫苗0、2、6個(gè)月。

4.2.1.1 保護(hù)性二價(jià)和四價(jià)疫苗均能使健康人群機(jī)體快速產(chǎn)生高水平的保護(hù)性抗體（約注射后7個(gè)月達(dá)高峰）。在9～15歲的女孩中，保護(hù)性抗體水平最高，對(duì)相應(yīng)型別HPV能產(chǎn)生幾乎100%的保護(hù)性；二價(jià)疫苗針對(duì)HPV16、18產(chǎn)生的保護(hù)性抗體均可維持100%的血清陽(yáng)性至少8.4年[14]。四價(jià)疫苗針對(duì)HPV16產(chǎn)生的保護(hù)性抗體能維持98.8%的血清陽(yáng)性至少5年[14]；而對(duì)HPV18，從第1次接種后的18個(gè)月血清陽(yáng)性開(kāi)始持續(xù)下降，直到自然感染后水平[15]。但是，這種抗體水平的下降是否與疫苗保護(hù)效果相關(guān)，還須進(jìn)一步研究。接種二價(jià)疫苗7年后、接種四價(jià)疫苗5年后，再次接種第4針時(shí)，機(jī)體均可快速產(chǎn)生保護(hù)性抗體，提示機(jī)體具有免疫記憶功能[16]。

對(duì)九價(jià)疫苗的Ⅲ期臨床研究表明，其對(duì)HPV6、11、16、18產(chǎn)生的免疫應(yīng)答跟四價(jià)疫苗無(wú)差異，并且可以預(yù)防由HPV31、33、45、52、58引發(fā)的97%的高級(jí)別的外陰、陰道及宮頸疾病。九價(jià)疫苗應(yīng)該可以預(yù)防90%的宮頸癌，但須進(jìn)一步觀察[17]。

4.2.1.2 交叉保護(hù)性二價(jià)和四價(jià)疫苗都對(duì)部分其他型別HPV具有交叉保護(hù)性，基于有些HPV亞型的L1蛋白結(jié)構(gòu)相似（如16、31亞型；32、52、58亞型；18、45亞型），四價(jià)疫苗對(duì)HPV31有交叉保護(hù)性，二價(jià)疫苗對(duì)31、33、45亞型有交叉保護(hù)性。對(duì)52和58亞型的交叉保護(hù)性尚未證實(shí)[18-19]。

4.2.1.3 安全性VLPs疫苗無(wú)傳染性，二價(jià)和四價(jià)疫苗在注射局部引起的紅腫、疼痛以及全身的發(fā)熱、乏力、惡心、頭暈、頭疼、肌肉痛的發(fā)生率均與對(duì)照組無(wú)差異；接種四價(jià)疫苗與自身免疫性疾病、Ⅰ型糖尿病、靜脈血栓栓塞及神經(jīng)系統(tǒng)疾病無(wú)相關(guān)性[20]。尚無(wú)由此引發(fā)的死亡病例，男性使用也是安全的[21]。因此，目前認(rèn)為這2種疫苗是安全的，人群耐受性良好。

4.2.1.4 減量后的效果HPV疫苗價(jià)格高昂，在發(fā)展中國(guó)家推廣困難，因此降低成本提高使用人群覆蓋率具有重要意義。2011年在哥斯達(dá)黎加對(duì)漏種1次二價(jià)疫苗和正規(guī)接種3次疫苗的女性進(jìn)行了4.2年的對(duì)照研究，結(jié)果顯示對(duì)HPV16、18的預(yù)防效果上2組無(wú)差異。但是接種2次的人群，對(duì)HPV31、33、45無(wú)交叉保護(hù)性[22]。將接種2次二價(jià)疫苗的女性按0、2個(gè)月方案和0、6個(gè)月方案接種分組，分別與正規(guī)接種3次的女性對(duì)比，結(jié)果顯示：0、2個(gè)月接種組的免疫反應(yīng)在24個(gè)月后明顯減弱；0、6個(gè)月接種組3年后與對(duì)照組仍無(wú)差異[23]。

4.2.1.5 適用人群預(yù)防性疫苗可在9歲以上無(wú)性生活的女性中接種，考慮到成本效益，各國(guó)接種人群的年齡有差異，大多數(shù)國(guó)家為11～12歲的女孩接種[24]。在美國(guó)，主要為13～18歲的女性接種[25]?？紤]到接種后可防止男性生殖器癌及疣的發(fā)病[26]，澳大利亞和美國(guó)同時(shí)對(duì)男孩進(jìn)行接種[27-29]。然而，建立的數(shù)學(xué)模型顯示：增加女孩的接種人數(shù)相較對(duì)男孩進(jìn)行接種，對(duì)HPV感染的預(yù)防更有效[26,30]。

4.2.2 L2共同中和性抗原表位疫苗在高危型HPV L2蛋白中的20～38氨基酸序列高度保守，針對(duì)這段氨基酸序列的抗體，會(huì)對(duì)更多型別的HPV產(chǎn)生作用[2]。但是，L2疫苗的主要問(wèn)題在于免疫原性很弱，產(chǎn)生中和抗體滴度很低[3]。近年來(lái)發(fā)展的基因工程抗體技術(shù)——噬菌體抗體庫(kù)技術(shù)可以讓L2的抗原決定簇暴露，誘導(dǎo)機(jī)體相應(yīng)的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生高親和力的抗體，滴度比L1抗體稍低。目前已有相關(guān)的小鼠實(shí)驗(yàn)[31-32]。L2疫苗有望成為高危型HPV的廣譜預(yù)防性疫苗。

5 展望

目前，HPV預(yù)防性疫苗已取得了巨大的成功，治療性疫苗的研究進(jìn)展相對(duì)緩慢。但是，HPV疫苗在發(fā)展中國(guó)家的應(yīng)用尚面臨諸如價(jià)格昂貴、轉(zhuǎn)運(yùn)及儲(chǔ)存困難，以及新疫苗的接種政策、融資機(jī)制、人群的依從性差等問(wèn)題。不久的將來(lái)，疫苗有望成為防治HPV感染，預(yù)防宮頸癌的首選。

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（2015-02-09收稿 2015-03-12修回）

（責(zé)任編委 貌盼勇 本文編輯 陳玉琪）

Research progress of human papillomavirus vaccines

GAO Ting-ting,WANG Xiao-hong*
Department of Obstetrics and Gynecology,Tangdu Hospital,The Fourth Military Medical University,Xi'an,Shaanxi710038,China
*Corresponding author,E-mail:wangxh-99919@163.com

Currently,the morbidity and mortality of cervical cancer rank the second place among gynecological malignancy worldwide,and show the tendency of occurring in younger patients in recent years.Previous studies have demonstrated that high-risk typesofhuman papillomavirus(HPV)are themostsignificant risk factors associated with the incidence of cervical cancer.Cervical cancer seems to be the only humanmalignancy which has clear cause,and can be prevented and detected early,and even be cured.The developmentof vaccinesare important for prevention and treatmentof persistentHPV infection,prevention of cervical cancer,improvementof quality of life in patients,and even preserving fertility in younger patients.So,the effective developmentof HPV vaccines is of greatsocialand economic significance.

papillomaviridae;vaccines;uterine cervicalneoplasms

R373.9

A

1007-8134(2015)02-0115-05

1 HPV的結(jié)構(gòu)和特性

710038西安，第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院婦產(chǎn)科（高婷婷、王曉紅）

王曉紅，E-mail:wangxh-99919@163.com守，特異性強(qiáng)；L2編碼的衣殼蛋白較少，但變異多。URR為非編碼區(qū)，又稱(chēng)長(zhǎng)控區(qū)，主要控制ER和LR的轉(zhuǎn)錄及病毒顆粒合成。在上述10種蛋白中，L2、E1和E4均不能使感染者產(chǎn)生天然免疫，而L1在感染后的數(shù)周或數(shù)年有50%～100%的感染者產(chǎn)生保護(hù)性抗體，這也是HPV疫苗制備的基礎(chǔ)之一；E2在早期感染中將會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞免疫，有助于感染損傷的修復(fù)；E7與癌前病變期的遲發(fā)型超敏反應(yīng)有關(guān)；基于HPV的致病機(jī)制和天然的免疫原性，HPV疫苗研究聚焦于L1、E2、E5、E6和E7[3]。

宮頸癌是最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一，多發(fā)于發(fā)展中國(guó)家，目前宮頸癌的發(fā)病率和病死率呈年輕化的趨勢(shì)[1]。研究表明，99%以上的宮頸癌組織中發(fā)現(xiàn)高危型人乳頭瘤病毒（human papillomavirus, HPV）感染，1999年HPV作為宮頸癌發(fā)生中最關(guān)鍵的因素在全球范圍內(nèi)達(dá)成共識(shí)[2]。針對(duì)HPV的深入研究推動(dòng)了HPV疫苗的研究和開(kāi)發(fā)，開(kāi)創(chuàng)了宮頸癌防治的新方向。

HPV是一種嗜上皮性的雙鏈閉環(huán)小分子DNA病毒，基因約8 kb，具有高度宿主特異性和傳染性，只感染皮膚和黏膜。HPV只有1條DNA鏈可作為轉(zhuǎn)錄模板，大致可分為早期轉(zhuǎn)錄區(qū)（early gene region, ER）、晚期轉(zhuǎn)錄區(qū)（lategene region,LR）和上游調(diào)節(jié)區(qū)（upstream regulatory region,URR）3個(gè)功能區(qū)。ER編碼E1～E8 8種早期蛋白，參與調(diào)節(jié)病毒DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯及細(xì)胞轉(zhuǎn)化等功能。LR編碼病毒的主要衣殼蛋白L1和次要衣殼蛋白L2，L1高度保