腸道在非酒精性脂肪肝病中醫藥治療中的地位和作用

高維嘉

天津中醫藥大學，天津300193

腸道在非酒精性脂肪肝病中醫藥治療中的地位和作用

高維嘉

天津中醫藥大學，天津300193

從非酒精性脂肪肝病的發病機制、腸道與非酒精性脂肪肝病的關系、治療非酒精性脂肪肝病中具有腸道靶向性的中藥方劑入手探討腸道在非酒精性脂肪肝病中醫藥治療中的地位和作用，指出腸道與肝臟在功能上存在廣泛聯系，腸道菌群紊亂和腸壁通透性增加可促進非酒精性脂肪肝病的發生和發展；隨著腸道對非酒精性脂肪肝病影響的深入研究，有可能找到從腸道入手治療非酒精性脂肪肝病的新途徑和策略；同時我國非酒精性脂肪肝病臨床治療中傳統中藥的療效不斷受到肯定，其中中藥治療靶向腸道及腸道菌群方面的研究，提供了很好的思路。

非酒精性脂肪肝病；腸道；靶向治療；中藥

近年來，非酒精性脂肪肝病(Non-alcohol ic fat ty liver disease，NAFLD)在世界范圍內的發病率不斷上升，同時也逐漸成為我國越來越嚴重的慢性肝病問題。NAFLD的發生并不是單純性的，發病因素多種多樣，其中腸道微生態變化與NAFLD的關系日益受到重視。雖然NAFLD患者日益增多，但在臨床治療中缺乏理想治療藥物，靶向腸道藥物療效需要進一步被證實。目前，傳統中藥治療NAFLD的療效逐漸受到肯定，包括靶向腸道及腸道菌群。本文就NAFLD治療中靶向腸道的中藥方劑及NAFLD與腸道的關系加以綜述。

1 NAFLD的發病機制

通常NAFLD是指除酒精攝入過多、病毒感染、自身免疫、藥物等外因所導致的肝臟實質細胞的脂肪變性。主要通過患者的病史、臨床癥狀、實驗室檢查及超聲波檢查結果綜合診斷。肝細胞內脂質積聚超過肝濕重的5%或5%以上的肝細胞在光鏡下可見脂肪小滴，可診斷為脂肪肝［1］。

Day CP［2］提出的“二次打擊”學說作為NAFLD的經典發病機制目前被廣泛認可。首次打擊主要是指脂肪在肝臟實質細胞內的過度聚集，導致肝臟脂肪變性，此過程與胰島素抵抗密切相關。第二次打擊為氧化應激反應，是在首次打擊的基礎上，由活性氧誘導的發生在肝臟實質細胞內的炎癥反應。氧化應激主要是由于肝細胞過多的游離脂肪酸暴露，增加了線粒體β氧化的反應率，呼吸分解產生氧自由基，并且使細胞色素P4504A和P4502E1水平升高，導致參與再反應的活性氧的數量增加。繼而引發細胞因子的釋放和細胞損傷，這些細胞因子主要包括TNF-α、IL-6和C反應蛋白等。

另外肝臟是人體重要的免疫器官，血清中的游離脂肪酸、脂肪組織誘導產生的細胞因子及內臟產生的內毒素都會影響肝臟內的免疫細胞，并且不同種類的免疫細胞之間也會相互影響，導致脂肪肝患者肝功能的異常。Kupf fer細胞是肝臟內的巨噬細胞，活化的Kupf fer細胞會誘導產生活性氧，在NAFLD的發病中起重要作用。由Kupf fer細胞介導的免疫反應或許會是NAFLD發病過程中造成肝損害的基礎，大量的脂質堆積，使Kupf fer細胞長期暴露于“抗原”下，引起持續的炎癥反應［3］。上述過程反復發生，形成炎癥-壞死循環，最終進展為肝纖維化。

2 腸道與NAFLD的關系

2.1 NAFLD腸道微生態改變 腸道是人體最大的微生物寄生處，并在多方面影響人體的健康。一旦體內外環境發生變化，正常微生物群落的種群、活性發生了異常或定位轉移，出現菌群失調，可使宿主致病。

在發生NAFLD時，腸道革蘭氏陰性桿菌過度生長繁殖，腸道定植抗力下降，腸道屏障功能受損，通透性增加，有相關實驗對NAFLD患者十二指腸進行活檢，結果提示組織中緊密連接蛋白之一的ZO-1表達減少［4］。在瘦素缺乏的NAFLD的ob/ob小鼠中的研究發現，實驗組與對照組相比，ZO-1剝脫，occludin表達減少，炎癥細胞因子和門脈血內毒素水平升高［5］。

另一方面，來源于腸道的脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)，即革蘭氏陰性菌細胞壁脂多糖成分，具有多種生物活性，因腸道通透性增加進入門脈，主要經肝臟細胞解毒。正常情況下，由腸道細菌產生的內毒素進入肝臟后被解毒清除；在患肝病時，內毒素由門靜脈進入肝臟后不能被解毒而進入體循環，形成腸源性內毒素血癥，同時損害肝細胞，導致肝細胞壞死［6］。內毒素導致肝損傷機制很復雜，LPS可直接損害肝細胞；還可以通過激活Kupf fer細胞、單核細胞釋放炎性因子而間接損害肝細胞［3］。而在推動NAFLD發生二次打擊中，腸道內環境及腸道黏膜的屏障功能扮演了重要的角色，這就是腸道因素在NAFLD發病機制中的作用。

腸源性內毒素可直接損害肝細胞，還可影響肝細胞分泌功能，引起膽汁分泌障礙。肝臟在人體內擔負著重要而復雜的生理功能，可持續不斷地分泌膽汁入十二指腸，參與脂肪、蛋白質、糖、維生素、激素等的代謝，合成凝血因子，解毒及吞噬、免疫功能。肝臟的功能狀態與腸道微生態系統的平衡息息相關。一方面肝臟分泌膽汁，結合型膽汁酸在小腸部位對由口腔、胃、回腸、盲腸來源的外籍菌有抑制作用，游離型膽汁酸在大腸內通過調節pH值而調節腸道菌群平衡。另一方面腸道菌群平衡可通過抑制內毒素產生過量而起到保護肝臟的功能，還可以協助肝臟對脂肪、蛋白質、糖、維生素、激素等的代謝的調節。各菌群間按一定比例組合，互相制約，互相依存，在質和量上形成一定的生態平衡［7-8］。發生NAFLD時，內毒素血癥引起膽汁分泌障礙，腸道動力障礙、胃酸和腸酶分泌抑制等均可能引起小腸細菌過度生長、菌群組成失調，生態平衡被打破。相關研究證明NAFLD患者中小腸細菌過度生長的發生率較正常者顯著增高。在一脂肪肝患者40例糞便涂片菌群分析中，采用糞便快速涂片法對40例脂肪肝患者及40例健康志愿者進行糞便菌群分析，結果得出患者組共12例存在腸道菌群失調癥，占30%，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度分別為7例、4例、1例；對照組共5例存在腸道菌群失調癥，占12.5%，均為Ⅰ度，2組相比差異有統計學意義(P＜0.05)［9］。

2.2 與NAFLD相關的特定菌種 越來越多的證據表明，腸道菌群在脂肪肝的發生發展中都可能發揮著非常重要的作用，菌2群結構變化是僅僅發生在腸道內毒素血癥的水平還是有特定的關鍵種類參與其中，是一個尚有爭議的問題。

法國學者Le Roy T等通過移植腸道菌群研究其在2型糖尿病和NAFLD發生中的作用。2組無菌小鼠接受了微生物的移植：其中一組接受表現為胰島素抵抗綜合征合并肝臟脂肪變性小鼠(應答組)的菌群移植，另一組接受普通小鼠(無應答組)的菌群。16周后，接受癥狀組(應答組，responder receivers，RR)菌群移植的小鼠表現出肝臟中的脂肪含量增加以及胰島素抵抗(insul inresistance，IR)；而接受正常組(non-responderreceivers，NRR)則保持著正常的血糖水平及胰島素敏感性。RR小鼠較正常小鼠也表現出較低的微生物水平，經過分析毛螺菌科被認為是在脂肪性肝病及IR方面最重要的菌種。這項研究表明，在動物試驗中，不同的微生物種群可引起不同的代謝反應［10］。

近年研究發現，腸道內硫酸鹽還原菌SRB和肥代謝綜合征的發生有著密切關系。此研究組之前通過第二代測序技術對代謝綜合征小鼠腸道菌群的結構研究發現，在糖耐量異常的小鼠體內SRB數量顯著上升，在代謝綜合征表型最嚴重的野生型高脂飲食組小鼠體內，SRB菌的含量達到4.67%，而正常小鼠體內的SRB僅為0.7%［11］。另有研究利用全微生物組關聯分析(MiWAS)通過對腸道菌群結構的變化與宿主代謝表型的變化進行全局性相關性分析解釋了這一問題。腸道菌群的結構變化用新一代測序技術對進化標記165rRNA基因進行測序或者全微生物組的測序來測量。得出結論，隨著12名重度肥胖癥患者在膳食干預中體重的減輕，身體狀況的好轉，腸道內SRB在腸道菌群中的相對比例也顯著降低，提示SRB和代謝綜合征的潛在關系，表明SRB是腸道菌群中的一類重要的功能菌［12］。SRB可能的作用機制是通過硫化氫破壞腸屏障，促進SRB細胞壁表面的LPS進入血液，引發全身低度的慢性炎癥，導致肥胖等代謝綜合征的發生。特定的微生物種群引起特定的代謝反應，從而導致NAFLD的發生、發展。這一理論給NAFLD治療帶來了新的思路，即對特定的微生物種群進行干預。但是究竟有多少不同種群微生物與NAFLD直接相關，相關性究竟有多強還需進一步研究。

3 治療NAFLD中具有腸道靶向性的中藥方劑

調節腸道菌群治療NAFLD，主要的手段為益生元以及益生菌的使用。但是腸道微生態制劑在人群中對NAFLD的療效，尚需大規模且設計嚴謹的臨床試驗進一步加以證實。說明對NAFLD患者的腸道干預治療的方法存在多種可能，中藥治療的療效和優勢可能會在未來研究中得到驗證和認可。近年來，利用傳統中草藥調節腸道菌群的相關研究已取得了一些進展，其中不僅包括單味中草藥及中草藥提取物，還包括部分中藥復方。

利用傳統中草藥調節腸道菌群主要機制有三方面。1)部分苦寒中藥具有直接抑菌、殺菌的作用，相關實驗證明利用黃連解毒湯灌胃可導致雙歧桿菌和乳酸菌數量下降［13］；2)中草藥中多糖類物質對益生微生物具有明顯的扶植效應，對致病菌的扶植效應較弱，從而促使益生菌優勢生長［14］；3)某些中草藥具有抑制致病菌生長及扶植益生菌生長的能力，有研究表明金銀花中所含有的雙歧因子可以促進雙歧桿菌和乳酸菌的生長［15］。

雖然調節腸道菌群的天然藥物及相關方劑種類繁多，筆者查閱文獻，找出對于NAFLD患者腸道菌群調節作用較佳，能改善NAFLD癥狀及相關檢查、檢驗指標的中藥及組方進行了總結。

3.1 組方類

3.1.1 健脾活血方 有實驗通過健脾活血方(白術、葛根、白芍、澤瀉、枳殼、姜黃等)對Lieber-Decar l i酒精飲料誘導的酒精性脂肪肝大鼠模型的干預研究內毒素導致的酒精性脂肪肝的治療，研究發現：模型組肝組織脂肪變性明顯，肝臟TG含量大幅度提高；同時血清肝組織GGT活性和血清ALT、AST活性及血漿內毒素水平、TNF-α含量顯著升高。同時，小腸超微結構顯示黏膜微絨毛的明顯損傷，提示腸通透性增加。收集大鼠糞便，Bead-beating法從大鼠糞便中抽提腸道菌群總DNA，進行ERIC-PCR指紋圖譜檢測，脂肪肝大鼠模腸道菌群明顯改變，而健脾活血方能夠部分恢復腸道細菌群落的正常構成。再次實驗仍采用上述模型，并在取材前3小時給各組大鼠灌服等量LPS，結果顯示，模型組大鼠門脈血內毒素含量大幅度高于正常，而藥物干預組的內毒素含量顯著低于模型組［16］。實驗結果說明，健脾活血方可以抑制的腸通透性增加，減輕內毒素通過腸壁打擊肝臟所帶來的損傷。

3.1.2 四君子湯 在有關脂肪肝中醫證型流行病學調查中，指出475例脂肪肝患者中脾腎虧虛兼肝郁型就有296例,其主要癥狀有乏力、兩脅脹滿、頭暈、腹脹、組合舌象脈象分別以舌質淡胖、淡暗，舌苔白膩、黃膩，脈象弦細、弦滑多見［17］。從中醫角度分析肥人“肥人多濕”“肥人多痰”只是其標，所謂“壯人無積，虛人有之”，脂肪肝的根本病因在于本虛，這就從中醫病因病機方面解釋了為何脂肪肝患者大多數人具有脾虛的證候。

臨床中四君子湯是益氣健脾的代表名方，而NAFLD患者中脾虛證候相當常見，脾主運化，與消化系統關系最為密切，NAFLD患者中腹脹、兩脅脹滿等主要癥狀均與消化系統相關，多與腸道菌群失調及胃腸道動力下降相關。有研究表明脾虛對應腸道菌群的失調與紊亂［18］，脾虛模型小鼠用四君子湯治療后可改善腸道菌群失調［19］。另有實驗利用ERIC-PCR圖譜技術在分子水平對脾虛型大鼠四君子湯治療前后腸道菌群進行評價，得出了更有力的證據［20］。筆者認為脾虛證候腸道菌群的改變主要責之于脾虛狀態下胃腸道動力的改變，而胃腸道動力改變必然引起微生態的改變，腸屏障的破壞，四君子湯及單味藥神曲均能改變胃腸動力，促進腸黏膜損傷修復。現代藥理研究表明，四君子湯對胃腸運動具有雙向調節作用，既能抑制胃腸推進運動，減輕腹瀉，又能使小腸運動恢復正常［21］；提高脾虛大鼠血漿及組織中胃動素的水平，胃動素由內分泌Mo細胞分泌的氨基酸多肽，其可促進胃腸運動和刺激胃蛋白酶的分泌［22］。相關研究發現，四君子湯通過降低CYP2E1表達、減少MDA，從而增強機體清除自由基、抗脂質過氧化作用的能力，改善脂質過氧化反應對肝臟的損傷和保護肝細胞的結構和功能［23］。結果提示，動物的一般狀況、各項指標及病理改變均表明四君子湯對脂肪性肝病有一定治療作用，有望成為新的治療脂肪性肝病的天然藥物。所以，四君子湯對NAFLD患者中脾虛證候對癥治療的應用值得進一步研究及推廣。

3.1.3 祛濕化瘀方 有研究采用高脂飲食脂肪肝等多種模型，以臨床經驗方祛濕化瘀方(茵陳、虎杖、姜黃、梔子等5味)干預，經多批次動物實驗，證實對脂肪肝的防治作用顯著。并證明該方對多種脂肪肝動物模型可高強度抑制FFA，以減輕其對下游“FFA-ctsb-TNFα”肝脂毒性通路的影響，而且對“FFActsb-TNFα”通路有直接干預作用［24-25］，還能夠有效減輕四氯化碳復合肝臟脂肪沉積及肝損害［26-27］，并且與改善脂質代謝相關。然而近期通過PCR-DGGE技術及PCA分析研究又發現，高脂飲食誘導的脂肪肝模型大鼠腸道菌群較正常組發生顯著的變化，而祛濕化瘀方組的腸道菌群結構顯著向著正常組菌群結構偏移。提示祛濕化瘀方在菌群調整方面起重要作用。

3.2 單味中藥及提取物

3.2.1 黃連素 黃連素是從中藥黃柏和黃連之中提取而成，具有清熱、解毒功效，以往在我國被用來治療腸道感染性疾病。作為一種腸道抑菌藥，臨床主要用于腸道感染性疾病及腹瀉。其抗菌譜廣，體外對多種革蘭陽性及陰性菌均具抑菌、殺滅作用。黃連素還可以增強白細胞及肝網狀內皮系統的吞噬能力。可以明顯抑制腸道細菌的生長，減少細菌內毒素的釋放，并且增強血清內毒素的清除能力。由于內毒素水平降低，腸道炎性反應減輕，TNF-α、IL-6等炎性物質的釋放減少，從而減輕肝臟損傷。并且炎性因子的減少還可以降低胰島素抵抗，從而對肝臟起保護作用。近期相關實驗利用黃連素干預高脂飲食制備Babl/c小鼠脂肪肝模型，通過HE染色觀察肝組織學改變及血漿生化檢查結果，采用熒光定量PCR法相對定量檢測肝臟炎癥性因子CD14、l L-6、IL-1、TNF-α和盲腸內容物中雙歧桿菌、乳酸菌。結果顯示與對照組相比，模型組肝臟明顯脂肪變及炎癥，空腹胰島素、AST較對照組升高。HOME-IR則明顯升高，肝臟炎癥性因子CD14呈上升趨勢，IL-6、IL11、TNF-α均顯著升高，小鼠盲腸內容物中雙歧桿菌和乳酸菌

含量明顯減少；與模型組相比，干預組肝組織病理學小葉內炎癥減輕，體質量、ALT、HOMA-IR明顯下降，FBG、空腹胰島素降低，AST呈下降趨勢，肝臟炎癥性因子CD14、l L-6、IL-1、TNF-α明顯低于模型組，盲腸內容物中乳酸菌含量呈回升趨勢，雙歧桿菌則明顯增高。飲食喂養的Babl/c小鼠通過口服黃連素調整腸道菌群后，非酒精性脂肪性小葉內炎癥明顯減輕，并影響了其易感因素的發生［28］。所以黃連素對NAFLD具有明顯改善作用，其機制與改善胰島素抵抗，降低低密度脂蛋白含量，減少炎性因子，減輕內毒素血癥，調節腸道菌群等均相關，并且其價格低廉，可能成為今后中醫藥治療NAFLD及代謝綜合征的較佳選擇。

3.2.2 五味子 近年來五味子治療NAFLD的作用及其分子機制被廣泛認可。其有效成份五味子乙素及五味子丙素的合成衍生物聯苯雙脂與雙環醇也有類似作用。代謝組學及分子生物學研究表明，五味子乙素在游離脂肪酸誘導的脂肪性變肝細胞模型上能抑制ADRP與SREBP吐的表達，而在高脂飼料引起的脂肪肝小鼠模型上能通過TNF-α依賴性抑制SREBP-1的表達而降低脂肪酸合成酶的表達。五味子具有降肝脂、保肝、抗氧化、抗胰島素抵抗等作用。在一動物實驗中，利用五味子粉干預高脂飲食及酒精喂養的肝硬化Wistar大鼠模型，得出結論五味子喂飼的大鼠，腸道菌群有所調整，肝損傷明顯減輕［29］，說明五味子具有保護肝臟的作用及調節腸道菌群的作用。當NAFLD未得到及時治療，病情不斷加重就會造成肝損害，菌群失調程度往往與肝功能損害程度有關，而這時利用五味子治療肝損害的同時又能扶植腸道正常菌群生長，對緩解NAFLD癥狀有較好效果。

3.3 靶向腸道NAFLD中醫藥治療的意義 NAFLD患者常有不同程度的腸道菌群失調，所以在選擇用藥時，可選一些具有扶植正常菌群生長、調節菌群失調、提高定植力的藥物。上述組方、單味藥及中藥提取物多為具有益生元作用的藥物，能有效調整腸道菌群，緩解NAFLD相關癥狀，預防慢性肝損傷，對肝臟起保護作用，是較為理想的靶向腸道微生態的調節劑及肝臟保護劑。

總之，以腸道為靶位的NAFLD中醫藥治療研究前景廣闊，不僅是中醫藥臨床治療實踐的現代詮釋，還有可能成為NAFLD治療的重要手段。對于這一嶄新領域，應結合臨床進一步總結、研究，使得傳統中醫藥在NAFLD治療中取得新進展。

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The Roleof Intestinal Tract in Treating Non-alcoholic Fatty LiverDisease w ith ChineseMedicine

GAOWeijia
Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China

To clearly probe the role the intestinaltractplayed in the treatmentofnon-alcoholic fatty liverdisease w ith Chinesemedicine,the pathogenesisof non-alcoholic fatty liver,the relationship between the intestinal tractand non-alcoholic fatty liver disease aswell as the TCM prescription targeting the intestine for the non-alcoholic fatty liver diseasewere studied in the paper.In the study,the broader relationsbetween the intestinal tractand the liver in the function were indicated;the imbalance of intestinal bacteria and the better permeability of the intestinalwalls could promote the occurrence and development of the non-alcoholic fatty liver disease.The relevant researches deepened could help to find new therapies and strategies in treating non-alcoholic fatty liver disease by improving the condition of the intestines.Meanwhile the curative effectof Chinesemedicine are gaining affirmation,especially the researches of the Chinesemedicine aiming the intestines and bacteria balances are providing the new lines of thinking.

non-alcoholic fatty liverdisease;intestinal tract;taryeted therapy;Chinesemedicin

R512.6

A

1004-6852(2015)01-0137-05

2014-02-16

高維嘉(1988—)，男，在讀博士研究生。研究方向：肝膽病的中西醫結合治療。