非小細胞肺癌腦轉移治療進展＊

蒲廷 李爽 熊娟 吳敬波綜述 李光明審校

（1.瀘州醫學院附屬醫院腫瘤科，四川 瀘州646000；2.川北醫學院第二臨床醫學院·南充市中心醫院腫瘤中心，四川 南充637000；3.廣安市人民醫院腫瘤科，四川 廣安638000）

肺癌是全球最為常見的惡性腫瘤之一，非小細胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌的80%，其中30%～43%的患者在疾病的進展過程中出現腦轉移，肺腺癌患者腦轉移率超過50%［1］。雖然近20年來腦轉移的診斷和治療有較顯著的進展，但患者生存期改善不明顯［2］。本文對非小細胞肺癌腦轉移的治療進展進行綜述，以供基礎與臨床研究參閱。

1 預防性全腦照射（PCI）

小細胞肺癌（SCLC）的治療現已常規預防性全腦照射（PCI）。隨機對照試驗結果證明PCI在降低顱內轉移風險的同時，還在一定程度上與患者總生存期延長相關［3］。但PCI對非小細胞肺癌的治療卻未起到類似的作用。三個研究組分別開展了關于PCI能否降低非小細胞肺癌患者腦轉移率并延長患者生存期的研究，德國的一項Ⅱ期臨床試驗結果顯示Ⅲ期非小細胞肺癌患者三聯療法后接受PCI，能減少顱內腫瘤復發［4］。另一項Ⅲ期實驗也得到了類似的結果［5］。美國放射治療協作組（RTOG）對356例Ⅲ期非小細胞肺癌患者接受PCI治療的隨機試驗結果顯示試驗組與對照組總生存期和1年無病生存期無明顯統計學差異，但接受PCI治療的患者出現腦轉移的風險低于對照組（7.7%vs.18%，P＝0.004），兩組患者生存質量的比較無明顯差異［6］。PCI對非小細胞肺癌患者生存的影響，還需要更多的隨機實驗進行研究。

2 全腦放療（WBRT）

自20世紀60年代以來，全腦放療（WBRT）一直被視為非小細胞肺癌腦轉移的標準治療及顱內多發轉移的主要治療手段［7］。目前常用的劑量分割方案為30Gy／10f或20Gy／5f。雖然自20世紀70年代以來，腫瘤學家們一直在探尋新的劑量分割方案，但近期兩項相關系統評價結果認為修改當前方案（30Gy／10f，20Gy／5f）的條件還不成熟［8，9］。

以往的文獻報道全腦放療可提高局控率。Li等認為短期的全腦放療是緩解神經系統癥狀最有效的治療，并能提高患者生活質量［10］。D.Rades［11］等對514僅接受全腦放療的非小細胞肺癌腦轉移患者進行了回顧性分析，試驗設測試組（257例）和驗證組（257例），每組按生存分數分為三個亞組（A：5～9分，B：11～12分，C：15分），測試組6個月生存率分別為9%、54%、79%。驗證組結果類似，兩組比較無明顯差異。Langley等［12］將全腦放療聯合最佳支持治療（OSC）同單純接受最佳支持治療的非小細胞肺癌腦轉移患者進行隨機對照研究，對當前納入的151例患者（計劃納入534例）進行了分析，WBRT＋OSC組的中位生存時間為49天（95%置信區間［CI］：39～61）；單純OSC組中位生存時間為51天（95%CI：27～57），差異無明顯統計學意義。對于全腦放療能否使腦轉移患者，特別是預后不良的非小細胞肺癌腦轉移患者生存獲益，目前還需要更多高級別證據的支持。

3 手術治療

非小細胞肺癌腦轉移手術治療具有選擇性，轉移灶數目較少時多選擇手術治療。最新的指南（NCCN，ACCP）推薦對可切除的單個病灶腦轉移患者手術治療［13，14］。Hart等［15］的meta分析結果顯示同單純WBRT相比，WBRT聯合手術延長了患者功能獨立生存時間（HR：0.42，95%CI：0.22～0.82，P＝0.01），減少了神經系統相關性死亡事件（RR：0.68，95%CI：0.43～1.09，P＝0.11），但對患者生存期的影響無明顯統計學差異（HR：0.72，95%CI：0.34～1.55，P＝0.40）。手術對控制局部病情有利，但較高的手術床內復發率或顱內其他部位轉移率值得我們關注［7］。Patchell等［16］的試驗結果顯示術后給予全腦放療可降低局部復發的風險，減少顱內其他部位的新發轉移。Kocher等報道了類似的結果［17］。但兩試驗中患者生存期均未增加。Soffietti等的一項Ⅲ期臨床試驗發現手術或立體定向放射外科（SRS）治療后輔以WBRT，患者健康相關性生活質量（HRQOF）低于單純手術或SRS治療者［18］。盡管缺乏生存獲益以及具有相對較差的HRQOF，指南仍推薦術后輔以全腦放療以降低顱內轉移的風險［13，19］。

4 立體定向放射外科

立體定向放射外科（SRS）使用小而準的離子化光束輻射來傳遞放療目標劑量，該技術減少了周圍正常組織的輻射劑量，因而可減輕神經認知功能副反應。有研究報道SRS的生存預后同手術切除相當［20］。但SRS是否能取代手術目前存有爭議。Muacevic等［21］對64例僅有單個顱內轉移灶患者接受手術聯合全腦放療或單純SRS進行隨機對照研究，結果顯示兩組患者中位生存期無差異，SRS組具有較好的1年局控率（96.8%vs.82%，P＝0.06），聯合組1年顱內新發轉移風險低于單純SRS組（3%vs.25.8%，P＝0.04）。雖然目前還沒有一級證據證明SRS和手術效果相當，但現有證據認為對可手術的腦轉移患者實施SRS，患者無明顯損益［22］。Minniti等［23］的前瞻性Ⅱ期臨床試驗將66例接受了SRS＋WBRT治療的非小細胞肺癌腦轉移患者（2～3處轉移病灶），同66例單純WBRT治療的非小細胞肺癌腦轉移患者進行了比較研究，聯合組中位生存時間為10.3個月，單純 WBRT組為7.2個月（P＝0.005）。Ma等［24］回顧性分析了55例僅接受SRS治療和157例SRS＋WBRT聯合治療的非小細胞肺癌腦轉移患者，結果顯示SRS＋WBRT使顱內多發轉移的非小細胞肺癌患者中位生存時間增加（13vs.8個月，P＝0.031），生存獲益分析具有統計學意義（P＝0.01），但對單個轉移灶的患者沒有生存優勢。雖然這些研究所形成的證據級別較低，但還是能證明全腦放療聯合SRS能讓有2～4個腦轉移灶的非小細胞肺癌患者獲益。

5 化療

化療藥物因其難以透過血腦屏障，因而較少應用于腦轉移的治療。最近的研究發現腦轉移患者血腦屏障對化療藥物有一定的通透性。化療藥物在腦轉移治療中的應用逐漸增加，其治療模式主要是與全腦放療聯合。替莫唑胺（temozolomide）主要用于惡性神經膠質瘤和轉移性黑色素瘤的治療，有研究報道其對腦轉移患者有效。最近一項納入了替莫唑胺聯合全腦放療對比單純全腦放療的隨機對照試驗的meta－分析結果顯示兩者聯合提高了顱內腫瘤治療的反應率，但胃腸道反應和骨髓抑制反應增加［25］。Tsao等［9］的系統評價結果認為化療聯合全腦放療沒有延長患者生存期，而增加了毒副反應。Neuhaus等將拓撲替康與全腦放療聯合治療非小細胞肺癌腦轉移患者，結果顯示總生存期沒有延長，不良事件增加［26］。Liu等對19項化療聯合全腦放療與單純全腦放療治療非小細胞肺癌腦轉移的隨機實驗結果進行了meta分析，其中5項為替莫唑胺與全腦放療聯合，分析結果認為化療與全腦放療的聯合提高了客觀反映率（OR：2.30，95%CI：1.79～2.98），但增加了毒副反應［27］。雖然化療與放療的聯合提高了客觀反應率，但其毒副反應值得我們關注，化療及其與放療的聯合對非小細胞肺癌腦轉移患者生存改善的作用，還有待進一步的研究。

6 靶向治療

靶向治療是針對參與腫瘤發生發展過程的細胞信號傳導和其他生物學途徑的治療手段。目前用于治療非小細胞肺癌的靶向藥物主要有兩類：一是針對EGFR突變患者的絡氨酸激酶受體抑制劑（TKIs），主要有吉菲替尼（Gefitinib）和厄洛替尼（Erlotinib）；二是對棘皮動物微管相關類蛋白4與間變性淋巴瘤激酶融合基因（EML4－ALK）陽性患者有效的克唑替尼（Crizotinib）［28］。Wu等給予肺腺癌及無癥狀的腦轉移患者TKIs藥物治療，其中48例患者無進展生存期（PFS）為9.7個月，EGFR檢測陽性患者中位無進展生存期為15.2個月［29］。Welsh等報道厄洛替尼聯合全腦放療治療非小細胞肺癌腦轉移的患者，毒副反應很低，陽性反應率為86%，中位生存時間為11.8個月［30］。近期RTOG一項隨機對照試驗結果顯示SRS＋WBRT聯用替莫唑胺或厄洛替尼對患者中位生存時間的延長沒有明顯統計學意義［31］。EGFR－TKIs與全腦放療聯合方案還有待進一步的研究。我們期望EGFR－TKIs能成為EGFR突變陽性肺癌患者的一種合理的前期治療策略。克唑替尼治療EML4－ALK陽性的非小細胞肺癌療效顯著［32］，但對EML4－ALK陽性的非小細胞肺癌腦轉移患者治療效果較差，這可能與其不能較好的通過血腦屏障有關。

7 小結與展望

目前的研究顯示PCI能降低非小細胞肺癌患者腦轉移和顱內腫瘤的復發風險，但能否使患者生存獲益還不明了。全腦放療仍是目前非小細胞肺癌腦轉移的標準治療，新的劑量分割方案的研究結果還不足以改變標準劑量分割方案，單純全腦放療使患者生存獲益有限，因而對聯合方案的研究成為近年的熱點。手術切除治療非小細胞肺癌腦轉移具有選擇性，對可切除的單個病灶的腦轉移患者可選擇手術治療。手術治療復發率和顱內其他部位的轉移率較高，應該予以重視。手術聯合全腦放療可增加患者的功能獨立生存時間，減少神經系統相關性死亡事件的發生以及降低局部復發的風險，但患者的健康相關性生活質量降低，也未使患者生存獲益。SRS能否取代手術治療單個或寡轉移灶目前存在爭議，現有的證據認為對可手術的腦轉移患者實施SRS，患者無明顯損益。SRS輔以全腦放療是目前的主要治療模式，較單用SRS，聯合模式能讓有2～4個腦轉移灶的非小細胞肺癌患者獲益。化療聯合全腦放療雖能提高顱內腫瘤治療的反應率，但增加了毒副反應，同時對患者生存期的延長無益。靶向治療亦是近年的研究熱點，用于非小細胞肺癌腦轉移的治療時其主要與全腦放療聯合使用，EGFRTKIs聯合全腦放療治療非小細胞肺癌腦轉移還有待進一步的研究，期望其能成為EGFR突變陽性肺癌患者的一種合理的前期治療策略。

［1］Nayak L，Lee EQ，Wen PY，etal.Epidemiology of brain metastases［J］.Curr Oncol Rep，2012.14（1）：48－54.

［2］Gaspar L，Scott C，Rotman M，etal.Recursive partitioning analysis（RPA）of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group（RTOG）brain metastases trials［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1997，37：745－751.

［3］Le Péchoux C，Dunant A，Senan S，etal.Standard－dose versus higher－dose prophylactic cranial irradiation （PCI）in patients with limited－stage small－cell lung cancer in complete remission after chemotherapy and thoracic radiotherapy （PCI 99－01，EORTC 22003－08004，RTOG 0212，and IFCT 99－01）：a randomised clinical trial［J］.Lancet Oncol，2009，10：467－474.

［4］Stuschke M，Eberhardt W，P?ttgen C，etal.Prophylactic cranial irradiation in locally advanced non－small－cell lung cancer after multimodality treatment：longterm follow－up and investigations of late neuropsychologic effects［J］.J Clin Oncol，1999，17：2700－2709.

［5］Pottgen C，Eberhardt W，Grannass A，etal.Prophylactic cranial irradiation in operable stage IIIA non small－cell lung cancer treated with neoadjuvant chemoradiotherapy：results from a German multicenter randomized trial［J］.J Clin Oncol，2007，25（31）：4987－4992.

［6］Gore EM，Bae K，Wong SJ，etal.Phase III comparison of prophylactic cranial irradiation versus observation in patients with locally advanced non－small－cell lung cancer：primary analysis of radiation therapy oncology group study RTOG 0214［J］.J Clin Oncol，2011，29（3）：272－278.

［7］Dawe DE，Greenspoon JN，Ellis PM，etal.Brain Metastases in Non－Small－Cell Lung Cancer［J］.Clin Lung Cancer，2014，15（4）：249－257.

［8］Gaspar LE，Mehta MP，Patchell RA，etal.The role of whole brain radiation therapy in the management of newly diagnosed brain metastases：a systematic review and evidence－based clinical practice guideline［J］.J Neurooncol，2010，96（1）：17－32.

［9］Tsao MN，Lloyd N，Wong RK，etal.Whole brain radiotherapy for the treatment of newly diagnosed multiple brain metastases［J］.Cochrane Database Syst Rev，2012，CD003869.

［10］Li J，Bentzen SM，Li JL，etal.Relationship between neurocognitive function and quality of life after whole－brain radiotherapy in patients with brain metastasis［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2008，71（1）：64－70.

［11］Rades D，Dziggel L，Segedin B，etal.A new survival score for patients with brain metastases from non－small cell lung cancer［J］.Strahlenther Onkol，2013，189（9）：777－781.

［12］Langley RE，Stephens RJ，Nankivell M，etal.Interim Data from the Medical Research Council QUARTZ Trial：Does Whole Brain Radiotherapy Affect the Survival and Quality of Life of Patients with Brain Metastases from Non－small Cell Lung Cancer［J］.Clinical Oncology，2013，25（3）：23－30.

［13］Kozower BD，Larner JM，Detterbeck FC，etal.Special treatment issues in non－small cell lung cancer：Diagnosis and management of lung cancer，3rd ed：American College of Chest Physicians evidence－based clinical practice guidelines ［J］.Chest，2013，143（5）：369－399.

［14］Ettinger DS，Akerley W，Borghaei H，etal.Non－small cell lung cancer［J］.J Natl Compr Canc Netw，2013，11：645－653.

［15］Hart MG，Grant R，Walker M，etal.Surgical resection and whole brain radiation therapy versus whole brain radiation therapy alone for single brain metastases［J］.Cochrane Database Syst Rev，2005，CD003292.

［16］Patchell RA，Tibbs PA，Regine WF，etal.Postoperative radiotherapy in the treatment of single metastases to the brain：a randomized trial［J］.JAMA，1998，280：1485－1489.

［17］Kocher M，Soffietti R，Abacioglu U，etal.Adjuvant Whole－Brain Radiotherapy Versus Observation After Radiosurgery or Surgical Resection of One to Three Cerebral Metastases：Results of the EORTC 22952－26001Study［J］.Journal of Clinical Oncology，2010，29（2）：134－141.

［18］Soffietti R，Kocher M，Abacioglu UM，etal.A European Organisation for Research and Treatment of Cancer phase III trial of adjuvant whole－brain radiotherapy versus observation in patients with one to three brain metastases from solid tumors after surgical resection or radiosurgery：quality－of－life results［J］.J Clin Oncol，2013，31（1）：65－72.

［19］Silvestri GA，Gonzalez AV，Jantz MA，etal.Methods for staging non－small cell lung cancer：diagnosis and management of lung cancer，3rd ed：American College of Chest Physicians evidence－based clinical practice guidelines［J］.Chest，2013，143（5）：211－250.

［20］Karlsson B，Hanssens P，Wolff R，etal.Thirty years’experience with Gamma Knife surgery for metastases to the brain［J］.J Neurosurg，2009，111（3）：449－457.

［21］Muacevic A，Wowra B，Siefert A，etal.Microsurgery plus whole brain irradiation versus Gamma Knife surgery alone for treatment of single metastases to the brain：a randomized controlled multicentre phase III trial［J］.J Neurooncol，2008，87（3）：299－307.

［22］Mulvenna PM.The management of brain metastases in patients with non－small cell lung cancer－is it time to go back to the drawing board［J］.Clin Oncol（R Coll Radiol），2010，22（5）：365－373.

［23］Minniti G，Salvati M，Muni R，etal.Stereotactic radiosurgery plus whole－brain radiotherapy for treatment of multiple metastases from non－small cell lung cancer［J］.Anticancer Res，2010，30：3055－3061.

［24］Ma LH，Li G，Zhang HW，etal.Hypofractionated stereotactic radiotherapy with or without whole－brain radiotherapy for patients with newly diagnosed brain metastases from non－small cell lung cancer［J］.J Neurosurg，2012，117：49－56.

［25］Liu R，Wang X，Ma B，etal.Concomitant or adjuvant temozolomide with whole－brain irradiation for brain metastases：A meta－analysis［J］.Anti－Cancer Drugs，2010，21（1）：120－128.

［26］Neuhaus T，Muller RP，Grabenbauer GG，etal.A phase III trial of topotecan and whole brain radiation therapy for patients with CNS－metastases due to lung cancer ［J］.Br J Cancer，2009，100（2）：291－297.

［27］Liu WJ，Zeng XT，Qin HF，etal.Whole brain radiotherapy plus chemotherapy in the treatment of brain metastases from lung cancer：a metaanalysis of 19randomized controlled trails［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2012，13：3253－3258.

［28］吳國民，范曄.晚期非小細胞肺癌靶向治療研究進展及思考［J］.西部醫學，2012，24（1）：1－8.

［29］Wu YL，Zhou C，Cheng Y，etal.Erlotinib as second－line treatment in patients with advanced non－small－cell lung cancer and asymptomatic brain metastases：aphase II study（CTONG－0803）［J］.Ann Oncol，2013，24（4）：993－999.

［30］Welsh JW，Komaki R，Amini A，etal.Phase II trial of erlotinib plus concurrent whole－brain radiation therapy for patients with brain metastases from non－small－cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2013，31（7）：895－902.

［31］Sperduto PW，Wang MH，Robins HI，etal.A phase 3trial of whole brain radiation therapy and stereotactic radiosurgery alone versus WBRT and SRS with temozolomide or erlotinib for nonsmall cell lung cancer and 1to 3brain metastases：Radiation Therapy Oncology Group 0320 ［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2013，85（5）：1312－1318.

［32］吳國民，劉芳.間變性淋巴瘤激酶（ALK）重排的非小細胞肺癌及其治療進展［J］.西部醫學，2014，26（2）：136－141.