T細胞免疫與腫瘤關系研究進展

T細胞免疫與腫瘤關系研究進展

姜鵬1， 劉凱1綜述王若崢1,2審校

(新疆醫科大學1附屬腫瘤醫院放療中心,2新疆腫瘤學重點實驗室， 烏魯木齊830011)

中圖分類號：R730.3文獻標識碼：A

doi:10.3969/j.issn.1009-5551.2015.01.005

在抗腫瘤免疫中，腫瘤特異性T細胞應答，特別是CD8+T細胞(cytotoxic T cell，CTL)對腫瘤細胞的殺傷是至關重要的免疫保護機制，腫瘤特異性CD4+T細胞分泌的IFN-γ(interferon-γ,IFN-γ)以及腫瘤抗原特異性IgG(immunoglobulin G，IgG)抗體也具有重要的清除腫瘤的功能。常見的惡性腫瘤如宮頸癌、鼻咽癌等惡性腫瘤均存在免疫細胞數量和功能的改變，關于改善細胞免疫功能可能提高抗腫瘤效果的研究已成為熱點。腫瘤的發生、發展與T細胞組成和數量的變化密切相關，T細胞功能與人類白細胞抗原、表皮生長因子、協同刺激分子、細胞因子等均存在聯系。本文對T細胞免疫與惡性腫瘤之間的關系簡要綜述如下。

1T細胞概述

1.1T細胞分類及檢測方法根據不同的分類方法可將T細胞分為不同的亞群：根據是否表達CD4或CD8分子通常可分為CD4+T細胞、CD8+T細胞；根據功能可分為輔助性T細胞(Helper T cells,Th)、細胞毒T細胞(cytotoxic T cell,CTL或Tc)、調節性T細胞(regulatory cell ,Treg )；根據表達的T細胞(抗原)受體(T cell receptor ,TCR)類型可分為αβT細胞、γδT細胞。這些細胞在腫瘤組織和外周血中的數量和比例與正常組織存在差異。廣義上講CTL包括CD8+T、γδT細胞和NKT(natural killer T)細胞等，但CTL通常指CD8+CTL，分為Tc1和Tc2亞型，IFN-γ、IL-12促進Tc1的生成，IL-4促進Tc2的生成。酶聯免疫斑點法(enzyme linked immunospot assay，ELISPOT)是從單細胞水平檢測分泌抗體細胞(ASC) 或分泌細胞因子(CK) 細胞的一項細胞免疫學檢測技術，具有靈敏度高、無放射性的特點，能夠提供和常規有限稀釋法同樣精度的定量數據。通過ELISPOT可以檢測經特異性抗原激活后產生γ-干擾素(IFN-γ)的 CTL數目，進而反映免疫細胞功能。

1.2輔助性T細胞輔助性T 細胞可分為Th1、Th2、Th17。Th1表達的細胞因子主要有IFN-γ、TNF、IL-2等，在細胞免疫中發揮作用； Th2主要分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、IL-6等，在體液免疫中發揮作用；Th17參與固有免疫。其中IFN-γ、IL-2有重要的免疫增強活性，可以協同刺激CTL增殖與分化。研究發現宮頸癌各臨床分期Th1分泌的IFN-γ、IL-2差異無統計學意義，而Th2分泌的IL-10、IL-6差異有統計學意義，IFN-γ在宮頸癌、消化系統腫瘤與正常組織表達無差異[1-2]。IL-6具有促進腫瘤血管形成的作用，Hess等[3]研究表明宮頸癌產生高水平的IL-6，同時IL-6的水平高低與臨床分期和病程有關。IL-10具有免疫下調作用，也是調節性T細胞分泌的重要因子，可間接地抑制IFN-γ、IL-2[4]。Th1/Th2比值在正常機體外周血中保持平衡，在腫瘤組織中其平衡被打破，Th1反應處于劣勢，Th2 反應處于優勢，Th1/Th2平衡向Th2方向漂移[5]。提示Th1/Th2比值在部分腫瘤中發生了變化，其分泌的細胞因子也發生了相應的變化。

Th17是近年來發現的新型輔助T 細胞，因表達IL-17而得名，Th17可分泌IL-17和IL-21。Th17在肝細胞肝癌中高表達[6]。Th17在外周血及引流的淋巴結中高表達，并且與臨床分期有關[7]。研究發現Th17在宮頸癌的外周血及組織中表達升高，并且隨臨床分期的增高而表達升高，同時與沒有淋巴結轉移或沒有脈管轉移組相比，淋巴結轉移組及脈管轉移組表達較高，差異有統計學意義；Th17/Treg比值在早期宮頸癌高于正常健康對照組，而晚期宮頸癌低于早期宮頸癌[8]。Th1、Th2、Th17之間的相關性有待進一步研究。近年來發現的另外一種新的濾泡輔助性T細胞(follicular helper T cells，TFH)，其與淋巴瘤有相關性。有研究表明原發性皮膚CD4+中小細胞多形性T細胞淋巴瘤(PCSM-TCL)表達TFH標記，同時可用TFH標志物來鑒別PCSM-TCL和其他類型的皮膚T細胞淋巴瘤[9]。

1.3調節性T細胞調節性T細胞(Treg)可分為自然調節性T細胞(nTreg)、適應性調節性T細胞(iTreg)和其他調節性T細胞(包括γδT細胞)[10-11]。nTreg來源于胸腺，表型為CD4+CD25+Foxp3+，可分泌TGF-β、IL-10、IL-35；iTreg來源于外周，表型為CD4+CD25+Foxp3+/low，包括Treg1和Th3亞型，Treg1 主要分泌TGF-β、IL-10，Th3主要分泌TGF-β；Treg在細胞免疫應答的負調節及自身免疫耐受中發揮重要作用，HIV感染者如果移除外周血中CD4+CD25+T細胞，可以使能夠抗HIV的CD4+T細胞反應性明顯增強。

Moiling等[12]發現在HPV16持續感染者及宮頸宮頸上皮內瘤變Ⅲ(CIN Ⅲ)外周血中CD4+CD25+ Foxp3+調節性T細胞高表達。也有研究發現宮頸癌組織活檢中存在Foxp3的高表達[13]。Foxp3表達于細胞核內，無法直接染色分選Treg細胞，CD127表達下調的CD4+CD25+T細胞幾乎都表達Foxp3，CD127與Foxp3表達呈負相關[14]。研究表明隨著宮頸CIN向宮頸癌發展中，CD4+CD25+CD127-Treg數量逐漸升高，CINⅠ組與宮頸癌組外周血CD4+CD25+CDl27-Treg差異有統計學意義[15]。宮頸浸潤性癌中，Ⅱ、Ⅲ期外周血Treg比例高于Ⅰ期[16]。Hou等[17]發現宮頸癌有淋巴結轉移者Treg細胞比例比無淋巴結轉移者高，差異有統計學意義，提示宮頸癌的惡性程度和預后與Treg的浸潤程度有關。徐原林等[18]研究表明Foxp3蛋白在彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)患者腫瘤組織中的表達率為41.3%，明顯高于癌旁組織(20.7%，P=0.04)；Cox多因素分析的結果顯示，Foxp3蛋白的表達水平均為影響DLBCL患者預后的獨立因素(P均<0.05) 。王會平等[19]研究發現免疫衰老及腫瘤的雙重作用導致了老年初診急性髓細胞白血病(acute myelocytic leukemia，AML)患者體內CD4+CD25+Treg細胞過度累積。以上研究提示，Treg在宮頸癌的進展中比例提高，在調節免疫過度反應的同時抑制了免疫效應，形成了免疫耐受，促使腫瘤進一步發生、發展，如何能夠合理地削弱這種抑制作用可能為腫瘤的治療提供幫助，如何更加明確地證明和闡釋Treg與宮頸癌預后的關系，可考慮作為預后判斷的指標。

γδT細胞不依賴組織相容性抗原(MHC)限制性及抗原處理與提呈，直接識別殺傷腫瘤細胞，γδT細胞可殺傷上皮來源的實體腫瘤[20-21]。李華等[22]研究表明人宮頸癌細胞也是上皮來源的腫瘤細胞，γδT細胞可抑制人宮頸癌Hela細胞。

1.4T細胞亞群比例變化高翠紅等[23]研究提示，肝細胞肝癌外周血T細胞亞群的CD8+明顯高于健康對照組(P<0.05)，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值低于健康對照組(P<0.05)；T細胞亞群ROC曲線分析表明，作為診斷指標，CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值4項指標特異度均>90.0%，而CD3+、CD4+、CD8+的靈敏度為20%～30%，CD4+/CD8+比值的靈敏度達93%，可見CD4+/CD8+比值具有最佳診斷效率。Monnier-Benoit等[24]研究發現自然緩解的CINⅠ(RCIN) 中CD4+T細胞表達高于進展為CINⅢ的CINⅠ及CINⅡ(PCIN)，RCIN的CD4+/CD8+顯著高于PCIN及CINⅢ，認為較高的CD4+T細胞水平可延緩疾病的進展。亦有相反的結論，Alves等[25]發現宮頸早期病變免疫系統并沒有被高危型HPV感染激活，提示CIN的自然消退現象是否與CD4+、CD8+T細胞免疫有關，尚待進一步研究。王艷等[26]研究發現放療前鼻咽癌外周血CD4+T細胞百分比、 CD4+/CD8+比值低于鼻咽癌放療后組、EB病毒陽性鼻咽癌高危組及健康對照組，放療前鼻咽癌外周血CD8+T細胞百分比高于鼻咽癌放療后組、EB病毒陽性鼻咽癌高危組及健康對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。

CD4+及CD8+可對機體進行免疫調節，CD4+調節B細胞分泌抗體，CD8+抑制其分泌，二者互相協調，維持免疫穩態。在宮頸癌變的過程中，穩態被打破。李華等[27]認為，腫瘤細胞產生的免疫抑制因子(TDSF)抑制了免疫反應，使CD4+下調、CD8+上調、CD4+/CD8+下降。在宮頸CINⅠ向CINⅡ、CINⅢ病變進展過程中，CD4+Th、樹突狀細胞(DC)、自然殺傷細胞(natural killer cell，NK) 數量呈上升趨勢，而在發展為宮頸浸潤癌時，CD4+Th、DC、NK開始減少。考慮與癌變后免疫機能下降、腫瘤免疫抑制、腫瘤微環境變化有關。

2T細胞與HLA

人類白細胞抗原( human leukocyte antigen,HLA) 是人類的主要組織相容性復合體(MHC)，位于6號染色體(6p21.31)，包括一系列緊密連鎖的基因座，顯示多基因性和多態性，與人類的免疫系統功能密切相關。HLA包括兩大類：一是經典的Ⅰ類和經典的Ⅱ類基因，產物具有抗原提呈功能，顯示豐富的多態性，直接參與T細胞的激活和分化，參與調控適應性免疫應答。二是免疫相關功能基因，包括傳統Ⅲ類基因及新近確認的多種基因，主要參與調控固有免疫應答，不顯示或僅顯示有限的多態性。經典HLA-Ⅰ類基因包括A、B、C共3個基因座位，編碼 HLA-I類抗原分子；經典的HLA-Ⅱ類基因包括DR、DQ、DP，編碼HLA-Ⅱ類抗原分子，其主要作用是將外來抗原呈遞給免疫細胞, 在免疫識別和清除病毒感染細胞過程中也起關鍵性作用。T細胞以其T細胞(抗原)受體(T cell receptor,TCR)實現對抗原肽和HLA分子的識別。CD4+T細胞識別HLAⅡ類分子，提呈外源性抗原肽；CD8+CTL識別HLAⅠ類分子，提呈內源性抗原肽。

3T細胞與EGFR

表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)是表皮生長因子(EGF)細胞增殖和信號傳導的受體，屬于ErbB受體家族，該家族包括EGFR (ErbB-1)、HER2/c-neu(ErbB-2)、Her 3(ErbB-3) 和Her 4(ErbB-4)。EGFR是一種糖蛋白，屬于酪氨酸激酶型受體，位于細胞膜表面，靠與配體結合來激活。EGFR下游的信號轉導通路主要有2條：1條是Ras/ Raf/MEK/ERK-MAPK 通路，而另1條是PI3K/Akt/mTOR通路。EGFR與腫瘤細胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉移及細胞凋亡的抑制有關。研究發現腫瘤細胞的EGFR能夠通過外泌體形式排出細胞外，EGFR+外泌體能夠誘導免疫耐受吲哚胺 2，3-二氧酶抗體( IDO; H11)+ 樹突狀細胞( dendritic cells，DC)產生，進而誘導調節T細胞生成，后者對腫瘤特異性CD8+ T細胞有強大的抑制作用[28]。關于T細胞、EGFR及腫瘤三者之間內在關系的文獻較少。

4T細胞與協同刺激分子及抗原提呈細胞

T細胞活化需要2種活化信號協同作用，第一信號由TCR識別抗原產生，第二信號即協同刺激信號，由抗原提呈細胞(APC)或靶細胞提供。B7家族是重要的協同刺激分子，在共刺激分子作用下可將腫瘤抗原有效提呈給T淋巴細胞，產生特異性免疫應答。HPV感染存在于絕大多數宮頸癌，HPV E6、E7有強抗原性，如果將B7導入宮頸癌細胞中，可增強細胞的免疫原性，有望成為術后及放療后亞臨床病灶消除的治療手段。

抗原提呈細胞(APC)包括專職和非專職細胞，樹突狀細胞(DC)屬于專職APC。專職APC組成性表達MHCⅡ類分子和T細胞活化所需的共刺激分子以及黏附分子。具有顯著的抗原攝取、加工、處理及提呈能力。DC作為能力最強的專職性APC，可表達第一信號和第二信號給CD8+T細胞和CD4+T細胞，激活T細胞應答反應。DC具有復雜的表面分子，CD1a相對穩定，S-100較為特異，宮頸上皮內瘤變CD1a、 S-100+DC數量隨CIN分級提高而升高。宮頸癌組織中CD1a、 S-100+DC的數量減少，與臨床分期成呈相關[29]。

HPV16 E6、E7被認為是宮頸癌的癌基因,其編碼的癌蛋白經DC攝取、處理后可有效呈遞抗原，刺激T細胞增殖并特異性殺傷腫瘤細胞[30]。HPV E6、E7混合多肽負載的DC可體外特異性誘導形成CTL，同時激發的CD8+、IFN-γ+比例明顯高于未負載DC，考慮DC可作為重要的免疫佐劑[31]。DC的強大免疫提呈能力，為宮頸癌疫苗的制備提供了有力的支撐，目前大部分關于DC的治療性疫苗處于體外實驗或動物實驗階段，少部分進入臨床試驗。Ferrara等[32]用HPVl6/18 E7重組蛋白沖擊自體來源的DC獲得細胞腫瘤疫苗，治療15例晚期宮頸癌患者，部分患者中誘導出有效的T細胞反應，增強了免疫應答。

5T細胞與細胞因子

細胞因子是由免疫原等刺激因子刺激下產生的低分子量可溶性蛋白，具有免疫調節功能，包括白細胞介素、干擾素家族、腫瘤壞死因子超家族等。細胞因子調控B細胞、αβT細胞的發育、分化、效應功能的發揮。細胞因子相關生物制劑廣泛應用于臨床。TNFα在腫瘤微環境中持續產生，其可通過刺激VEGF的表達提高腫瘤細胞的轉移，TNFα可刺激宮頸癌細胞的增殖，促進腫瘤的發生、發展。NF-κB是重要的核轉錄因子，其誘導產生的分子與腫瘤的血管生成和侵襲有關。HPV感染可誘導NF-κB及其靶基因的表達。激活NF-κB可促進細胞侵襲[33]。

IL-2可活化并刺激T細胞增殖。腫瘤患者免疫功能受到抑制，IL-2不能有效活化產生足量T細胞，外源性基于IL-2可促進T細胞增殖，但全身給藥可引起血管滲漏綜合征，使其應用受限。探索新的給藥途徑試驗：宮頸癌荷瘤小鼠區域淋巴間隙給藥，可達到預期效果[34]。

6T細胞免疫與放化療

吳偉等[35]研究表明鼻咽癌患者放療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均值較放療前明顯下降，差異有統計學意義；CD8+均值升高,差異有統計學意義。余德等[36]對鼻咽癌治療前后免疫細胞對比分析提示，鼻咽癌組治療前CD8+和CD4+/CD8+低于正常對照組(P<0.05)，放療和同期放化療期間CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值升高，鼻咽癌組治療后1個月CD8+、CD4+/CD8+比值高于正常對照組(P<0.05)，鼻咽癌同期放化療患者治療后1個月CD3+、CD4+高于單純放療者(P<0.05)。關于彌漫大B細胞淋巴瘤( diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)的研究提示，化療前CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值低于健康對照組，CD8+高于健康對照組(P<0.05)；化療第4個周期后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值高于化療前，CD8+低于化療前(P<0.05)[37]。史秦峰等[38]研究表明宮頸癌放療后CD8+在腫瘤實質中明顯減少，間質中變化不明顯，CD4+CD25+Foxp3+調節性T細胞無論在間質還是實質中均表現出放射抵抗，無明顯變化。王靜等[39]研究提示宮頸癌化療可降低Treg細胞比例，削弱Treg細胞的免疫抑制作用。關于治療過程中T細胞在腫瘤外周血及組織中的變化仍需進一步研究，以得到明確的變化規律，為臨床判斷及治療提供依據。

綜上，T細胞免疫與腫瘤的研究方面仍存在許多需要闡明的機制，如T細胞免疫、HLA、EGFR與腫瘤之間的關系；T細胞亞群變化與腫瘤之間存在的內在規律；如何通過干預腫瘤病人的T細胞免疫功能從而改善患者免疫功能及預后等。

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[收稿日期：2014-10-21]

(本文編輯周芳)