原發EB病毒感染診治進展

戴 欣，黃文祥

(重慶醫科大學附屬第一醫院感染科，重慶 400016)

EB病毒是由Epstein和Barr從Burkitt淋巴瘤細胞中發現的。傳染性單核細胞增多癥是原發EB病毒感染后最常見的臨床綜合征。是一種DNA病毒，是多種惡性腫瘤的病因之一，并與多種疾病相關。

1 EB病毒的生物學特征

1.1 病毒的結構、基因組及多變性 EB病毒為雙鏈線性DNA病毒，蛋白質衣殼的特殊結構對于細胞嗜性，宿主范圍，受體識別都具有重要意義。根據EB病毒核心抗原(EBNA)位點不同分為兩種亞型。

1.2 原發感染及復制 EB病毒的宿主細胞主要是B淋巴細胞和口咽部上皮細胞。病毒通過gp350蛋白與B細胞的CD21結合，然后gp42與B細胞的HLAⅡ類分子結合，從而誘發細胞膜溶解。上皮細胞缺乏CD21，EB 病毒 BMRF －2蛋白與整合素1 結合［1］，EB病毒的gH/gL的包膜蛋白通過與 V6/8整合而觸發［2］。病毒內吞作用進入小泡融合的病毒與小泡膜釋放核衣殼進入細胞質，通過DNA聚合酶而復制，目前有3種病毒裂解基因產物。EB病毒通過誘導激活B細胞擴增，在原發感染初始癥狀之后，B細胞的數量隨時間降低［3］，但感染后細胞將永遠存在。

1.3 潛伏感染 EB病毒潛伏感染時只有少量EB病毒核心抗原(EBNA)和潛伏膜蛋白(LMP)表達。前者作用是穩定病毒環裝附加體，保證其在細胞分裂過程中不被丟失，核心抗原所產生的核心抗體EBNA－IgG在感染后3～4周出現，持續終身，是既往感染的標志。

1.4 再活化 潛伏感染的B細胞可激活EB病毒而再次感染新的B細胞和上皮細胞。目前激活病毒活動的機理尚不清楚。

2 流行病學

唾液和密切接觸易致EB病毒感染，血液、宮內感染及性接觸均可感染［4－5］。10歲之前原發性感染通常無癥狀，然而在青少年和青壯年原發EB病毒感染表現為IM。健康人在急性感染EB病毒數月后可隱匿感染EB病毒，且間斷具有傳染性，而不是在初次感染后持續存在［6］。日本及中國的研究發現EB病毒的初次感染年齡有所延遲［7］。

3 原發性EB病毒感染的臨床表現

3.1 自限性原發性EB病毒感染 傳染性單核細胞增多癥(infecfious mononucleosis，IM)隱匿起病，繼而發熱、咽痛、頸后淋巴結腫大、肝脾大、嗜異凝集抗體陽性、單核細胞增多或異常淋巴細胞等，80%可伴肝功能異常。部分出現眼瞼水腫，作為原發性EB病毒感染的特殊表現。IM的并發癥較少見，頻率＜1%的并發癥包括結膜炎、噬血細胞綜合征、心肌炎、神經系統疾病、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、肺炎、心理障礙和脾破裂等［8］。IM中成人患者的臨床癥狀多數不典型且復雜，存在器官損害，較兒童及青少年出現重癥并發癥可能性大。IM的癥狀和體征持續時間平均為16 d左右，即明顯高于常見急性病毒感染。有時還可能出現病情復發或二次發病，但通常不伴有EB病毒再次活躍。

3.2 非自限性原發性EB病毒感染

3.2.1 慢性活動性EB病毒感染 Okano［9］提出的診斷標準:(1)EB病毒感染開始癥狀持續6個月以上，EB病毒抗體滴度異常(包括EBV－CA IgG≥1∶640，EBV－EA IgG≥1∶160或EBNA IgG＜1∶2);(2)主要臟器受損，如間質性肺炎、骨髓增生不良、淋巴結炎、慢性肝炎、脾大、視網膜炎等;(3)受損組織及外周血中檢測到EBV DNA＞102.5copies/μL。T細胞和NK細胞的擴增是一個突出的特性［10］，T細胞型及NK細胞型兩型均可發展為T/NK細胞的淋巴異常增生性疾病甚至惡性淋巴瘤或NK細胞白血病。

3.2.2 淋巴細胞增生性疾病

3.2.2.1 X連鎖淋巴組織增生綜合征(X-linked lymph proliferative disease，XLP) 又稱為 Duncan’s病，為性染色體連鎖遺傳免疫缺陷病，研究發現細胞質蛋白SAP(SLAM－association protein)在T細胞、B細胞相互平衡發揮重要作用，并參與T細胞再激活誘導細胞凋亡。XLP主要分為3種表型［11］:(1)爆發性傳染性單核細胞增多癥。伴有病毒相關的噬血綜合征，最為常見，占50%。發生于5～17歲。表現為CD8T細胞、EB病毒感染B細胞和巨噬細胞大量增生并在全身各臟器浸潤，造成爆發性肝炎和骨髓增生不良。(2)B細胞淋巴瘤。發生于淋巴結以外部位，最常侵犯腸道回盲區，病理學通常是Burkitt型，占30%。(3)丙種球蛋白異常。約占20%。盡管XLP對EB具有高易感性，但EB病毒在XLP患者中檢出率并非100%［12］。XLP發病年齡平均在3～8歲，40歲死亡率接近100%。

3.2.2.2 移植后淋巴組織增生性疾病(posttransplant lymphoproliferative disease，PTLD) 移植后免疫抑制均可導致EB病毒大量復制［13］，從而導致淋巴瘤，PTLD的發生與免疫抑制的程度有關［14］。停止免疫抑制劑是成功治療PTLD的關鍵，但目前尚無預防PTLD的藥物［15］。

4 診 斷

4.1 臨床癥狀 以發熱、咽痛、頸后淋巴結腫大、疲勞、肝脾大為主要表現。

4.2 非特異性實驗室檢查 由Hoagland’s提出的標準［16］:臨床表現加外周血常規(淋巴細胞＞50%，異型淋巴細胞＞10%)加嗜異凝集抗體IgM陽性。實驗室診斷IM，幾乎都是由嗜異性抗體試驗診斷［17］，但依然存在假陰性和假陽性，且陽性表達不能完全判斷處于急性感染期。

4.3 EB病毒特異性抗體的測試 急性原發性EB病毒感染的特征為EBV－CA IgM陽性，EBV－CA IgG抗體增加，但較VCA IgM抗體數量少，雖然感染EB病毒后EBNA抗原1～6型比EBV－EA IgG及EBV－CA合成早，但EBNA只有在B細胞破壞后才能與免疫系統接觸，抗ENBA－1 IgG通常在臨床癥狀出現的3～4周前不可測得，因此提示既往感染［18］。在感染后恢復期(第3周至第6個月)，VCA IgM抗體逐漸減少并消失，而VCA IgG抗體上升，并持續終生。EBNA1 IgG抗體成為可檢測并且持續存在。近年來，抗體親和力成為確定新近感染的可靠方法，隨感染的繼續，抗體親和力逐漸升高，只要在血清中未檢測到高親和力抗體，就認為感染仍然處于早期階段［19］。

4.4 病毒的檢測和定量 80%～90%的IM患者的咽拭子和外周血淋巴細胞可培養出EB病毒。鑒于健康人和其他一些無關疾病患者亦可以培養出EB病毒，因此體外培養病毒檢測不推薦。EB病毒還可用組織樣本中免疫組化方法來鑒定。原位雜交檢測EB病毒編碼的RNA轉錄產物(EBERs)是檢測組織內EB病毒的金標準［20］。PCR方法可用于體液和組織內EB病毒定性或定量檢測，并更具有敏感性，尤其是在免疫缺陷患者［21－22］。但是，對于檢測 EBV －DNA 的標本種類存在爭論。定量PCR可用于非典型臨床表現及嗜異性抗體陰性的IM幼兒進行正確的病毒診斷［23］。移植后患者在感染最初7～10 d中，全血病毒載量在5000至50000 copies/mL，甚至以上;接受移植的患者可出現嚴重的EB病毒感染相關疾病，是必要定量PCR檢測［24－25］。移植后患者全血中病毒載量＞4000 copies/mL或病毒載量持續上升提示應減少免疫抑制劑量及開始抗病毒治療。

5 治療及控制策略

5.1 IM的治療 包括:(1)退熱藥物。(2)鎮痛藥。在IM初期疼痛控制是很重要的。(3)液體和營養的補充。(4)制動。臥床休息是不必要的，但身體接觸的運動是禁忌［26－27］。(5)糖皮質激素，用于傳染性單核細胞增多的癥狀控制，臨床經驗顯示可用于控制IM嚴重并發癥發生［28］。

5.2 抗病毒藥物 核苷類似物是唯一臨床試驗中EB病毒感染的抗病毒藥物。伐昔洛韋比阿昔洛韋至少高50%的口服生物利用度，因此，它具有更強抗EB病毒的潛力。研究發現伐昔洛韋聯合潑尼松龍治療具有臨床使用價值，但不提倡抗病毒治療原發EB病毒感染［26］，對重癥IM患者回顧性對癥研究仍未得出明確結論［28］。目前臨床所用藥物如:(1)阿昔洛韋、更昔洛韋、泛昔洛韋等無環鳥苷類藥物。(2)利巴韋林。(3)干擾素。細胞表面與特殊的受體結合，誘導細胞產生一種抗病毒蛋白(AVP)，選擇性地阻滯宿主細胞mRNA的傳遞和蛋白合成，使病毒不能復制。因干擾素的副作用多，臨床上較少使用。

5.3 移植后患者的處理 在移植后患者中潛在的嚴重的EB病毒感染時首先減少免疫抑制。如果不足以使病毒感染得到控制，可運用人源化單克隆抗－CD20(利妥昔單抗)，也可聯合化療。在難治病例，可予致敏CD8+T細胞的免疫療法。

5.4 控制策略

5.4.1 EB病毒暴露最小化 移植后原發性EB病毒感染通過為EB病毒先天未感染的受體尋找EB病毒陰性的捐助者可以預防。對于移植后患者，常規給予抗病毒藥物3～6個月以防止或抑制皰疹病毒感染，重點是預防CMV，但是在移植后EB病毒感染中的地位還未明確［29］。

5.4.2 發展預防性疫苗 EB病毒膜蛋白gp350/220為靶抗原的亞單位疫苗是近年來EB病毒疫苗研究的熱點，Ⅱ階段人體實驗中，該疫苗可與明礬及單磷酰脂A共同作用下減少血清學陰性成人的IM患病率，但對感染率影響不大。含有與EB病毒延遲蛋白相關多肽的疫苗經少部分成人測試可預防IM［30－31］，也可用于對鼻咽癌的預防［32－33］。CD8+T細胞肽表位疫苗，通過刺激機體產生CD8+T細胞與EBNAs產生免疫反應從而限制受感染的B細胞擴增，對預防EB病毒感染有一定效果。另外，有研究顯示可預防多發性硬化［34］。

6 展 望

大多原發EB病毒感染后出現嚴重并發癥的主要原因是免疫系統不能控制病毒感染或無法抑制癌變，研究感染后重癥病例及其治療具有重要意義。EB病毒疫苗可減少大量原發EB病毒感染，防止或減緩慢性感染的嚴重并發癥，將會是EB病毒研究中的發展方向。

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