維持性血液透析患者并發肺動脈高壓的研究進展

陳 穩，梅 峰，羅朋立

(青海大學附屬醫院，青海 西寧 810000)

肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)是指各種原因引起的肺血管阻力升高的臨床綜合征。PAH的發生發展是一個復雜、多因素的病理生理過程。越來越多的研究表明PAH是終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)患者的常見并發癥。同腎臟病一樣，PAH有著重要的流行病學特征。世界衛生組織(WHO)將引起PAH的重要因素分成4組，包括肺動脈病變、左心疾病、慢性呼吸系統疾病以及慢性血栓栓塞性疾病［1］。近年來，國內外學者對維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者并發 PAH的影響因素越來越重視，有研究提出新的相關因素，我們將其稱為“原因不明的肺動脈高壓”，其中包括動靜脈瘺、心臟舒縮功能障礙、體液過多、骨礦物病癥和非生物相容性透析膜等。MHD患者發生PAH之后右心功能逐漸減退，最終可因右心功能衰竭而死亡，是ESRD患者和透析患者死亡率的獨立預測因素［2］。現將這一問題綜述如下。

1 流行病學概況

目前，對于PAH的流行病學情況并沒有大型的通過右心導管插入測定肺動脈壓的準確的研究分析，研究多通過無創超聲心動圖的檢查較為準確檢測肺動脈壓力。目前國際推薦超聲心動圖擬診肺動脈高壓的肺動脈收縮壓標準為≥35mmHg(1mmHg=0.133 kPa)。使用動靜脈瘺(arteriovenous fistula，AVF)進行MHD的患者并發 PAH發生率約為 27% ～58%［3］，而嚴重PAH的MHD患者(PAH≥50mmHg)發生率約為7%～29%［4］。Yigla等［4］對 6 例 ESRD 患者透析前行心臟彩超檢查，其中4例在開始透析后發展為PAH(37～45mmHg)，那些經過超聲心動圖篩選的患者在開始透析前PAH發生率13%，而在開始透析后1年內上升到18%［2］。此研究證明開始透析的時間與患者PAH的發生有關。對腎移植前患者的大量研究顯示，沒有透析或透析時間在1年以內者分別與透析時間在1～2年者和超過2年者的比較，PAH發生率從25%上升到 38%和 58%［5］。

Yigla等［4］研究發現，在無明確病因的PAH者中，約10%為ESRD和(或)經動靜脈內瘺血管通路長期進行血液透析者。Havlucu等［6］對比了25例MHD者和23例未透析者，發現PAH發生率分別為56%和39.1%。Abdelwhab等［7］同樣對比了45例MHD者和31例未透析的ESRD者，發現PAH患病率分別為44.4%和32.3%。Canan等［8］對116例HAD的ESRD者行超聲心動圖檢查，檢出PAH者25例(21.6%)。Ramasubbu等［9］進行的一項前瞻性研究中，對90例經動靜脈瘺或長期導管MHD的患者行超聲心動圖，檢出PAH者42例(47%)，其中18例(20%)達到了嚴重PAH標準。2009年孟娟等［10］回顧性分析了184例MHD患者，其中發生PAH者65例(35.3%)。2009年劉連升等［11］發現73例MHD者中并發PAH者33例(31.5%)，其中動靜脈內瘺組17例(42.5%)，中心靜脈導管組6例(18.2%)。

綜上所述，PAH的發生率似乎并無明顯的地域差異，而且可以看出，PAH這一在普通人群不常見的病理變化在MHD者中發病率較高。

2 發病機理

除PAH分類中前4組有較為明確的病因外，還有很多PAH的發生原因不明，特別是MHD患者發生機理至今尚未充分地闡明，目前更多地歸因于多種因素的交互作用改變了ESRD和MHD患者的心血管生理功能，包括增加肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)的協同作用、心輸出量(cardiac output，CO)的增加、升高的肺毛細血管楔壓(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)等。

2.1 肺血管阻力 尿毒癥內皮功能障礙的作用。尿毒癥患者存在的激素和代謝紊亂會導致肺血管收縮、肺血管順應性降低，結果ESRD患者便出現異常的內皮依賴的血管擴張［12］。尿毒癥患者血管內皮細胞受缺血、缺氧、高血壓以及毒素蓄積、酸堿失衡的影響，導致內皮細胞功能紊亂，使肺血管內皮組織受損。缺氧和二氧化碳潴留引起肺小動脈持續收縮和肺血管重塑，使肺血管直徑縮小，增加血液黏稠度和紅細胞比容，導致PVR增加，引起PAH。尿毒癥的病理生理通過改變血管舒張因子的平衡而影響肺血管流量，比如前列環素和一氧化氮(NO)，血管收縮因子如內皮素－1(endothelin－1，ET－1)、血漿不對稱二甲基精氨酸(asymmetric dimethyl arginine，ADMA)、凝血惡烷。

ET－1和血漿ADMA水平在ESRD患者是升高的。ET－1是由血管床產生的強有力的血管收縮因子，已有研究證實增加的ET－1與慢性腎臟病有著密切的聯系［13］。NO作為內皮依賴性舒張因子是在血管內皮細胞產生的L－精氨酸在一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase，NOS)作用下生成的。Nakhoul等［14］研究了ET－1和NO在PAH發生中所起的作用，結果表明尿毒癥患者在長期維持性血液透析的情況下使NO減少，這個發現也在腹膜透析患者中得到證實。此外，ESRD患者的血管對NO的敏感性較低［15］。

2.2 肺血管阻力 血管鈣化和血栓栓塞性疾病。血管鈣化是PVR增加的另一個可能的原因。在一項生理研究中，暴露于高水平的甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)下，狗的肺動脈發生鈣化，從而導致擴散能力和肺順應性降低，并且在甲狀旁腺切除術后均降至正常。但在另一項研究中，15個并發PAH的血液透析患者同非PAH的透析患者比較，PTH水平或者發生肺動脈鈣化的數量并無明顯不同［16］。對發生PAH的患者與沒有PAH的患者的PTH水平進行研究時，可以看到很多研究結果是不一致的［17，6］，也有許多其他的關于PTH檢測未檢出明顯異常［3，7］。

一些理論解釋說并發PAH的ESRD患者包括由血管通路血栓清除術后再次引起的血栓栓塞性疾病，都與亞臨床肺栓塞和PVR增加有關。在一項回顧性對照研究中，病例組88例發生血栓的血液透析患者同對照組117例未發生血栓的ESRD患者比較，更可能發生PAH(OR1.5)，盡管這沒有顯著性差異［18］。

2.3 心輸出量(CO) 動靜脈內瘺和貧血介導的肺循環血流增加。有研究表明，動靜脈內瘺術后左室射血分數增加可以持續到術后3個月。ESRD患者使用動靜脈內瘺行血液透析(hemodialysis，HD)，由于存在明顯左向右分流，并且隨著時間推移，分流量逐漸增加，其心輸出量升高已超出肺循環調節能力，從而肺血管發生解剖及功能性改變［19］。也有數據研究提出相反的觀點，使用AVF透析的ESRD患者同使用中心靜脈導管透析的患者比較PAH的發生無明顯異常。有其他研究表明在暫時的壓迫關閉AVF(降低心輸出量)或成功地腎移植(改善尿毒癥癥狀)后，或者每次血液透析(降低PCWP)后，CO和PAP都顯著降低。此外，高CO會因CKD和HD患者的貧血和液體負荷過重而加重［4，17］。很多研究發現，并發 PAH 的 ESRD患者與未發生PAH者相比較血紅蛋白水平更低［3］。

2.4 肺動脈楔壓增高 慢性腎功能衰竭是引起PWCP增高的最常見原因，主要是由于長期慢性的容量負荷過重、平均動脈壓升高、尿毒癥介導的心肌平滑肌細胞功能障礙、貧血介導的氧分壓過低以及心臟功能損害共同作用的結果，并且在ESRD的患者中更常見［20］。Ramasubbu等［9］對 90 例 MHD 患者進行研究發現，并發PAH者均有明顯高的肺毛細血管楔壓。持續增高的PWCP是由于受損的心臟舒縮功能隨著肺泡毛細血管內皮細胞基底層表面增厚和相關部位的肺泡周圍組織細胞增殖導致血管重構。

2.5 心功能相關指標 研究對實驗患者行超聲心動圖檢查，檢測其心臟功能與 PAH的相關性。Yigla等［4］對58例MHD患者進行研究后發現，患有PAH者的CO較無PAH者明顯高，增高的CO會加重肺循環的負擔，從而容易發生PAH。Abdelwhab等［7］對76例ESRD者進行回顧性分析，發現其中合并PAH者中有76.7%存在左室舒張功能障礙。Canan等［8］對116例MHD患者回顧性分析后發現，并發PAH者的左心室射血分數明顯降低。

3 治 療

對于PAH患者的治療主要根據PAH分類情況給予病因治療，其次是對癥治療。一般治療措施包括限制重體力活動、接種疫苗預防流感以及對缺氧患者實行家庭氧療。根據PAH的相關發病機理，使用ET－1受體拮抗劑、前列環素類藥物、血管擴張劑及NO及其前體等藥物可以降低PAH或預防PAH的發生，但是這些藥物仍缺乏在HD患者并發PAH應用的臨床證據。對于MHD患者定期行多普勒超聲心動圖檢查評估PAH的發生，并早期干預貧血、轉移性鈣化等相關的影響因素。

目前的研究通過降低CO來降低PAP的原因，不僅降低了肺循環血流而且降低了PVR。Yigla等［4］發現，結扎動靜脈瘺后PAP會下降。Bozbas等［21］通過對35例接受成功腎移植的ESRD患者進行回顧性分析，發現患者接受腎移植后PAP顯著下降。因此，許多學者認為出現嚴重的進行性PAH是ESRD患者腎移植的另一指征。

由于PAH發病過程的復雜性，潛在的治療靶點很多，治療上很難針對所有的靶點進行治療，故腎臟病臨床醫師對于并發PAH的MHD患者需詳細了解其個人情況，再制定方案給予個體化的治療。

4 預后與展望

MHD患者并發PAH后預后都很差，5年生存率較低，癥狀出現后平均生存期為1.9年，有右心衰表現者平均生存時間小于1年。

HD作為ESRD患者最常見的治療方式，為患者減輕病痛、延長壽命的同時，也出現越來越多的并發癥，以PAH最為常見和嚴重，且對于其研究也是近幾年越來越重視，治療上的研究仍需要進行大樣本的隨機對照實驗及大規模的流行病學統計。對于MHD患者，應定期行超聲心動圖檢查以估測肺動脈收縮壓，了解患者并發癥情況，從而對MHD患者并發PAH者進行早期干預，改善MHD患者的預后。

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