感染性心內膜炎與腦栓塞

基 鵬，馮 沅

(四川大學華西醫院，四川 成都 610041)

感染性心內膜炎與腦栓塞

基 鵬，馮 沅

(四川大學華西醫院，四川 成都 610041)

感染性心內膜炎由多種病原微生物引起， 20%～40%的患者可同時合并神經系統并發癥，其中又以腦栓塞發生率居多，嚴重影響患者預后。其診斷和治療均需多科合作，多數病例需要接受心臟外科手術。本文就感染性心內膜炎合并腦栓塞的發病機理、診斷、治療及近年來的研究進展作一回顧。

感染性心內膜炎；腦栓塞；贅生物

感染性心內膜炎(infective endocarditis，IE)是由細菌、真菌和其他病原微生物循血行途徑引起心內膜、心瓣膜或鄰近大動脈內膜感染并伴贅生物形成的一組疾病，其年發病為3～9例/10萬人次[1]。自從1967年開始使用抗生素治療后，病死率有所下降。根據病情和病程，可分為急性IE和亞急性IE。根據感染的部位及是否存在心內異物，被分為以下4種類型：左心天然瓣膜IE、左心人工瓣膜IE、右心IE和植入裝置相關IE(包括起搏器或除顫器電線來源，可伴或不伴瓣膜累及)。

20%～40%的IE患者可同時出現神經系統并發癥，包括：缺血性卒中、短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack，TIA)、顱內出血、細菌性動脈瘤、腦膜炎、腦膿腫以及中毒性腦病[1]，其中腦栓塞占神經系統并發癥的50%～80%[2]。心源性贅生物遷移引起的栓塞事件是IE常見的并發癥，發生率約為13%～50%[3-4]，而絕大多數栓塞事件會累及大腦，引起腦栓塞，尤其在贅生物長度>10 mm以及金黃色葡萄球菌感染時容易發生，顯著影響患者預后，增加患者死亡率。IE腦栓塞的總體死亡率約20%，較單純IE患者高2倍。此類患者的腦栓塞60%發生于起病后1周內[5]，70%發生于起病后15 d內[6]。

1 病因和發病機理

1.1 流行病學 IE的病原微生物類型近些年來已發生了明顯的改變，葡萄球菌、革蘭陰性桿菌、厭氧球菌、腸球菌等所致的IE呈增加趨勢。其中，金黃色葡萄球菌是近年來發病率增長最快的致病菌，尤其在靜脈毒癮者、人工瓣膜IE、慢性血液透析、糖尿病、心內裝置等患者中。

IE的流行病學譜也在逐漸發生改變，風濕性心臟疾病相關IE發病率呈下降趨勢，人工瓣膜或潛在二尖瓣脫垂相關IE的發病率逐漸增加，右心系統IE、兒童IE以及IE合并腦栓塞發病率亦有所增加。

1.2 發病機理 正常的瓣膜內皮對進入血液循環中的致病微生物有抵抗能力，可被防御機理所清除。然而，心血管器質性病變導致的血流紊亂、電極或心內植入裝置、炎癥等因素均可誘導內皮損傷，內層膠原暴露，血小板、紅細胞、白細胞和纖維蛋白聚集，從而為病原微生物的傾入創造條件。反復發生的菌血癥可使機體循環中產生抗體，如凝集素，使病原體在損傷部位黏附而與上述各種成分一起形成贅生物。

贅生物破裂時，碎片脫落導致栓塞，細菌釋放入血產生菌血癥和轉移性播種病灶。栓塞可發生于所有動脈，包括大腦動脈、冠狀動脈、肺部動脈、脾臟的動脈、小腸的動脈及遠端肢體的動脈。當整個贅生物或碎片脫落至大腦循環，阻塞局部腦血管，則形成腦栓塞，70%～90%的顱內栓塞事件位于大腦中動脈區域[7]。IE合并腦栓塞時，絕大多數病變位于左心系統。但當存在心內分流(如卵圓孔未閉、房間隔缺損、室間隔缺損、功能單心室、其他復雜先天性心臟病)時，三尖瓣或肺動脈瓣上等右心系統的贅生物也可脫落至左心系統，從而引發腦栓塞，稱之為反常栓塞，其發生率約18%，在兒童患者中更為多見[8]。

2 診 斷

2.1 臨床表現 IE合并腦栓塞的臨床表現多樣且多變，常涉及多個器官系統，缺乏特異性。可能表現為一次急性進展迅速的感染，也可以表現為伴隨低熱和非特異性癥狀的亞急性感染。90%的患者可表現發熱，伴隨寒戰、乏力、多汗、肌肉酸痛、納差、體質量減輕等全身癥狀。隨著病情進展瓣膜損害逐漸加重，可能出現心功能不全、心律失常等心臟受累表現。腦栓塞可出現中樞神經系統癥狀和體征。此外，此類患者尚可出現全身性栓塞的臨床表現，諸如脾栓塞引起左上腹疼痛，腎栓塞引起季肋部和腹部疼痛及血尿，血管損害引起皮膚黏膜瘀點瘀斑、Janeway結節、Osler結節、彌散性腎小球腎炎等免疫反應的表現。老年人或免疫抑制患者臨床表現常不典型，對于此類患者診斷IE時需格外警覺。

2.2 實驗室檢查

2.2.1 微生物學檢查 血培養是診斷IE最重要的實驗方法，用于明確病原菌及藥物敏感試驗，為抗生素的應用提供依據。切除的瓣膜組織或栓子碎片的病理檢查是IE診斷的金標準。近來有學者提出可以通過電子顯微鏡、尿液的免疫學分析、聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction，PCR)等分子生物學技術檢出致病微生物，但其有效性尚需未來進一步證實。

2.2.2 超聲心動圖 所有懷疑IE的患者均須立即行超聲心動圖檢查，對于明確感染的形態學，指導制定治療方案，預測系統并發癥風險均具有重要的意義。超聲心動圖診斷IE的主要標準為：贅生物、膿腫和人工瓣膜破裂。經胸超聲心動圖(trans thoracic echocardiography，TTE)診斷IE的敏感性為40%～63%；而經食管超聲心動圖(trans esophageal echocardiography，TEE)的敏感性則為90%～100%，可顯示較小的贅生物，尤其適用于TTE未能檢出的可疑患者、人工瓣膜心內膜炎以及肺動脈瓣受累的患者。值得注意的是，當IE感染心內裝置、贅生物<2 mm、贅生物還未形成(或已經脫落栓塞)及無贅生物時，超聲心動圖診斷IE時容易出現漏診。因此，在初始檢查結果陰性的病例中，如7～10 d后臨床仍高度懷疑IE時應復查TTE或TEE，金黃色葡萄球菌感染病例則應更高頻率重復檢查。對于初始檢查結果陽性的病例，應繼續隨訪超聲心動圖，以監測并發癥和治療效果。近些年來，三維超聲心動圖也開始應用于對IE患者的檢查，其有效性和適用范圍尚須進一步證實。

2.2.3 其他影像學檢查 胸部X線檢查可發現急性IE合并膿毒性肺栓塞所致的多發性片狀浸潤性肺炎，而其他成像系統(CT、MRI)對于評估IE相關瓣膜異常，尤其是瓣周膿腫和假性動脈瘤具有較超聲心動圖更高的優勢。針對頭顱的影像學檢查對發現IE神經系統并發癥有非常重要的價值。IE患者中神經系統體格檢查陰性的“啞性”腦栓塞發生率高達30%[9]，甚至有報道稱，聯合增強CT及MRI檢出IE患者“啞性”神經系統并發癥可達80%。因此對于急性期IE患者，全面系統的神經系統體格檢查和影像學檢查必不可少。由于頭顱MRI對于小的顱內栓塞灶及出血灶具有更強的敏感性，且無須注射造影劑，避免了輻射，對于早期發現顱內病變，明確病變性質、部位、數量、程度可能更具優勢，因此推薦在IE患者中積極使用。

2.3 診斷標準 根據IE的臨床特征、實驗室檢查以及循證醫學證據，目前多采用改良杜克標準來診斷IE。總之，超聲心動圖及血培養是診斷IE的基石。

3 預測腦栓塞風險

腦栓塞是IE的常見并發癥，顯著影響患者預后，并且對治療方案的確定、手術時機的確定意義重大，因此需要早期識別，嚴密監測。IE發生腦栓塞的危險因素包括贅生物大小(左心10～15 mm，右心20 mm)及移動性、金黃色葡萄球菌感染、贅生物累及二尖瓣(尤其是二尖瓣前瓣)以及高CRP水平(>29 mg/L)[4]。值得一提的是，腦栓塞風險隨著強有力的抗生素治療迅速降低，由第1周時的4.8例/1 000住院天數迅速下降至1.71例/1 000住院天數[10]。

4 治 療

IE是一個復雜的全身性疾病，診斷和治療均需多科協作。涉及專業領域包括：心內科、心外科、心臟超聲科、感染科、神經內科、神經外科、重癥醫學科、放射科、病理科等。

4.1 一般治療 對于發生栓塞的高危患者應當快速識別，并立即轉往ICU進行治療，包括：(1)氣管插管及氣道控制，避免發生吸入性肺炎；(2)控制血壓[慢性高血壓患者目標血壓≤180/120 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，非高血壓患者目標血壓≤160/85 mmHg]；(3)血糖控制(隨機血糖≤10 mmol/L)。

4.2 抗生素治療 IE患者最重要的治療無疑是早期使用抗生素，其使用原則包括早用藥、足劑量、長療程、選用殺菌劑、監測血清殺菌藥物滴度以及聯合用藥，并根據血培養和藥敏試驗的結果選用敏感抗生素。人工瓣膜IE的療程(至少6周)需比天然瓣膜IE(2～6周)持續時間長。真菌性IE通常難以治愈，應在藥物治療7～10 d后作病灶清除和瓣膜置換術，術后持續抗真菌治療6～8周。

4.3 外科手術治療 腦栓塞IE患者近60%需要接受心臟外科手術[11]。手術可清除藥物難以治愈的病原體感染病灶，為抗生素的選擇提供直接依據；切除受到感染以及嚴重受損的心瓣膜，恢復心瓣膜功能，重建血流動力學穩態，消除栓塞來源，減少和防止嚴重并發癥的發生；還可顯著改善預后，降低病死率。即便如此，早期手術預防栓塞事件的作用仍有爭議。不少學者認為，早期心臟外科手術會使神經系統癥狀再加重，主要危險因素為肝素抗凝造成腦出血、術中低灌注造成缺血加重、機械瓣置換術后抗凝造成出血等，并且可能造成術后感染復發。因此，如何將栓塞風險和手術本身風險進行平衡，是此類患者手術時機選擇的主要難點。結合ESC2009指南，筆者認為，腦栓塞IE患者的心臟外科手術時機須個體化評估：(1)出血性腦栓塞須等待4周以上行外科手術；(2)大面積缺血性腦栓塞等待2周以上行手術；(3)小面積缺血性腦栓塞、“啞性”腦栓塞及短暫性腦缺血發作患者應早期(1周內)手術；(4)栓子直徑>1 cm伴栓塞史，栓子直徑>1 cm伴其他早期手術指征(心衰、肺栓塞、持續肺水腫、心源性休克、感染無法控制、膿腫)，栓子直徑>1.5 cm時應立即行急診手術(24 h內)，且與抗生素治療的持續時間無關[12]。腦栓塞IE患者瓣膜術后的總體死亡率約10%～20%，Glasgow評分較低的患者和人工機械瓣膜IE患者術后死亡率更高[13-14]。近年來有學者提出，下一步應針對患者神經系統臨床表現、影像學表現(如栓塞灶面積)等信息進行危險因素分層，可能對個體化制定治療方案提供幫助。

4.4 溶栓及抗凝治療 美國心臟協會(American Heart Association，AHA)指南推薦，腦栓塞患者一旦出現癥狀應在4.5 h內積極靜脈溶栓，而對于IE合并腦栓塞患者的溶栓治療一直存在爭議。研究表明IE腦栓塞患者溶栓后致死性顱內出血的發生率增加15%，因此大多數學者認為IE急性期不應積極溶栓[15-16]。近些年也有學者提出，顱內血管造影指導血管內溶栓可能更為安全有效，但其臨床應用尚處于摸索階段。

抗凝治療是IE患者的另外一項難題，研究證實抗凝治療是引起神經系統并發癥的獨立危險因素，金黃色葡萄球菌人工瓣膜IE患者口服抗凝藥物治療增加腦出血死亡風險，并且不能減少腦栓塞事件發生率。如有使用華法林的明確指征(如已置換機械瓣膜)，應在嚴密監測凝血時間的情況下小心抗凝。此外AHA指南還提出，金黃色葡萄球菌感染的機械瓣膜IE患者，如果出現顱內栓塞表現，至少應在起病2周內中斷抗凝。對于IE合并腦栓塞患者的抗凝時機和指征，仍需要大規模臨床研究加以證實。

抗血小板藥物在IE患者中的使用尚缺乏足夠的證據。有研究報道，使用阿司匹林325 mg/d，連續使用4周，并不能顯著降低栓塞事件發生率。但也有學者稱，既往常規使用阿司匹林的患者，罹患IE后，癥狀性栓塞事件的發生率有所降低。筆者認為，IE合并腦栓塞是否需要抗血小板治療尚待進一步研究證實，但患者若無出血傾向，又具備抗血小板治療的指征時，無須刻意停用阿司匹林。

4.5 其他并發癥治療 50%的IE患者可發生腎衰竭，必要時行血液透析。心律失常患者可酌情給予抗心律失常藥物。

5 預 后

腦栓塞是IE患者外科術后死亡的獨立危險因素，其圍術期病死率高達16%～25%，合并腦膜炎、顱內出血及腦膿腫患者死亡率顯著升高[14]。IE腦栓塞患者中40%出現中度神經功能障礙，30%出現重度神經功能障礙。經治療后，70%患者神經功能可完全恢復，青少年較老年人神經功能恢復佳，而大腦中動脈受累者中只有近一半可完全恢復[14]。治愈的患者中，早期(<3月)復發率約2.3%，晚期復發率約7%，二者均導致患者遠期死亡率增加，而靜脈毒癮患者及術前免疫抑制劑使用史是復發的獨立危險因素[17]。因此，臨床醫師對高危患者的遠期隨訪顯得格外重要。

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馮沅，fynotebook@hotmail.com

R542.4+1 <[文獻標志碼]A class="emphasis_bold">[文獻標志碼]A DOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2015.05.029[文獻標志碼]A

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http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20150918.1750.026.html

2015-02-03)