血清NGAL、尿KIM-1對擬行CRRT的急性腎損傷患者腎功能轉歸及預后的預測作用

柳慧敏，那宇，，高月花(安徽醫科大學解放軍306醫院臨床學院，合肥3003;解放軍306臨床學院)

血清NGAL、尿KIM-1對擬行CRRT的急性腎損傷患者腎功能轉歸及預后的預測作用

柳慧敏1，那宇1，2，高月花2
(1安徽醫科大學解放軍306醫院臨床學院，合肥230032;2解放軍306臨床學院)

摘要:目的觀察血清中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)、尿腎損傷分子1(KIM-1)對需行腎臟替代治療(CRRT)的急性腎損傷(AKI)患者近期腎功能轉歸和病死率的預測價值。方法前瞻性收集由腎內科醫師會診后確診為需行CRRT的AKI患者56例，留取會診時收集的血、尿標本，采用ELISA法檢測其血清NGAL及尿KIM-1，同時記錄基礎血肌酐值、急性生理與慢性健康評分(APACHEⅡ評分)、序貫器官衰竭估計評分(SOFA評分)，從確診后起隨訪28d，記錄患者腎功能轉歸及死亡情況。運用ROC曲線及Logistic回歸預測需行CRRT的AKI患者預后的準確性。結果56例患者會診后近期內死亡20例(35.7%)，死亡原因為多臟器功能衰竭、嚴重感染或呼吸衰竭。存活36例，其中腎功能逐漸恢復并脫離透析者17例(30.4%)，腎臟丟失者19例(33.9%)。NGAL預測需行CRRT的AKI患者近期腎功能轉歸的ROC曲線下面積(AUC)、敏感性、特異性、約登指數、AUC的95% CI分別為0.740、90、82、0.62、0.613～0.843，KIM-1分別為0.603、86、46、0.32、0.437～0.754，NGAL +KIM-1分別為0.828、94、82、0.75、0.675～0.928，NGAL +KIM-1 +APACHEⅡ評分分別為0.841、94、82、0.75、0.690～0.937，NGAL + KM-1 + APACHEⅡ評分+ SOFA評分分別為0.891、79、100、0.79、0.792～0.989。NGAL預測需行CRRT的AKI患者近期病死率的AUC、敏感性、特異性、約登指數、AUC的95% CI分別為0.758、91、71、0.52、0.550～0.849，KIM-1分別為0.717、57、89、0.46、0.594～0.880，NGAL +KIM-1分別為0.796、95、61、0.56、0.643～0.932，NGAL + KIM-1 + APACHEⅡ評分分別為0.831、100、61、0.61、0.706～0.954，NGAL +KM-1 +APACHEⅡ評分+SOFA評分分別為0.844、73、83、0.57、0.692～0.940。結論血清NGAL、尿KIM-1均可單獨預測需行CRRT的AKI患者近期腎功能轉歸和病死率，但血清NGAL的預測價值較高，而尿KIM-1的預測價值較低，兩指標聯合APACHEⅡ、SOFA評分后預測價值可明顯提高。

關鍵詞:急性腎損傷;中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白;腎損傷分子1; APACHEⅡ評分; SOFA評分

急性腎損傷(AKI)是一種以腎功能急性減退為特征的臨床綜合征，危病重患者中常見，常繼發于外科術后、嚴重感染、多臟器功能衰竭等疾病，除具有發病率高、花費大、易轉為慢性等特點外，其病死率也極高，常需要腎臟替代治療(CRRT)［1］。AKI病死率高的一個主要原因是缺乏系統的病情評估和預后判斷的指標，導致難以診斷、治療和評估預后。近年研究［2］表明，AKI相關生物標記物在一定程度上可預測AKI患者的預后情況，但AKI相關生物標記物聯合檢測及生物標記物聯合臨床指標是否可提高對AKI患者預后價值的研究較少。本研究觀察了血清中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)、尿腎損傷分子1(KIM-1)對需行CRRT的AKI患者近期腎功能轉歸和病死率的預測價值，現將結果報告如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇2014年3月～2015年3月安徽醫科大學解放軍306醫院臨床學院腎內科會診醫生到全院各科會診后確定為需行CRRT的AKI患者56例，男36例，女20例;年齡(64.72±23.92)歲;其中外科術后7例，冠脈支架術后4例，心肺復蘇術后4例，肺部感染19例，腦梗死1例，急性胰腺炎5 例;多臟器功能衰竭16例。納入標準:符合2012年KDIGO再次更新的AKI的診斷標準。符合以下任

一項者即診斷為AKI:腎功能在48 h內急劇下降，表現為血清肌酐上升≥26.5 μmol/L(0.3mg/dL)或血清肌酐上升≥50%(≥基線的1.5倍)，已知或推測在之前的7d內發生;或尿量減少［＜0.5mL/(kg·h)］持續超過6 h。排除標準:年齡不滿18歲，既往有慢性腎功能不全病史，48 h內死亡者。CRRT適應證:急性肺水腫;血鉀≥6.5mmol/L;血尿素氮≥21.4mmol/L或血肌酐≥442 μmol/L;高分解狀態，血肌酐每日升高≥176.8 μmol/L或血尿素氮每日升高≥10.1mmol/L，血鉀每日上升1mmol/L;無尿2d或少尿4d;酸中毒，pH＜7.25或二氧化碳結合力＜13mmoL/L。該研究經本院倫理委員會批準，各研究對象均已由本人或其監護人簽署知情同意書。

1.2血清NGAL、尿KIM-1檢測及急性生理與慢性健康評分(APACHEⅡ評分)、序貫器官衰竭估計評分(SOFA評分)記錄會診后24 h內采集患者血液、尿液標本，靜置30min內以3 000 r/min離心5min，分別留取上清液保存于－80℃標箱待用。采用ELISA法檢測患者血清NGAL、尿KIM-1，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。記錄患者APACHEⅡ評分［2］、SOFA評分。

1.3腎臟預后判定標準從會診即日起對患者隨訪28d，記錄患者28d內CRRT使用情況、腎功能轉歸及病死率情況。腎功能恢復:血肌酐恢復至基線水平或脫離CRRT;腎臟丟失: CRRT后或死亡時血肌酐仍在進行性升高。由腎內科會診醫師決定開始CRRT時機。

1.4統計學方法采用SPSS19.0及MedCalc12.7統計軟件。運用ROC曲線下面積(AUC)和Logistic回歸預測患者近期腎功能轉歸、病死率及預測的敏感性和特異性情況。AUC在0.8～0.9為預測準確性佳，＞0.7為有臨床應用價值，＜0.7為預測能力差。根據其ROC曲線確定截斷值，并根據截斷值確定其敏感性和特異度。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

56例患者會診后近期死亡20例(35.7%)，死亡原因為多臟器功能衰竭、嚴重感染或呼吸衰竭。存活36例，其中腎功能逐漸恢復并脫離透析者17例(30.4%)，腎臟丟失者19例(33.9%)。各指標預測需行CRRT的AKI患者近期腎功能轉歸的AUC、敏感性、特異性、約登指數、AUC的95% CI見表1，各指標預測需行CRRT的AKI患者近期病死率的AUC、敏感性、特異性、約登指數、AUC的95% CI見表2。

表1　各指標預測需行CRRT的AKI患者近期腎功能轉歸的AUC、敏感性、特異性、約登指數、AUC的95%CI

表2　各指標預測需行CRRT的AKI患者近期病死率的AUC、敏感性、特異性、約登指數、AUC的95%CI

3　討論

AKI是對以往急性腎衰竭概念的擴展和疾病早期變化的延伸，是一種常見病、多發病，多數可發展成嚴重腎損傷，病死率高達40%，且AKI的發生常與住院病死率相關［3］，AKI患者的高死亡風險歸結于缺乏合適的早期預測預后的生物標記物。NGAL 和KIM-1是新近發現的較為理想的生物標記物，具有早期、快速、敏感性、特異性高且較少受其他因素影響等優點。有研究表明，血清NGAL和尿KIM-1不僅可較血肌酐提前24～48 h診斷AKI，還可早期預測AKI患者病情的嚴重程度和預后情況，可作為早期判斷AKI患者預后的指標［1］。

NGAL最早于1989年由Allen等從人的中性粒細胞中發現，是脂質運載蛋白超家族的一員，相對分子質量為25 kD，共價結合在中性粒細胞明膠酶上，可在人體的一些組織包括腎臟、支氣管、胸腺、肺、胃腸道等低水平表達［4］。NGAL主要由腎臟代謝，清除半衰期在10～20min，由遠端小管和集合管產生后，經腎小球濾過，經近端小管重吸收。研究證明，NGAL是一種新型的最有前景的生物標記物，是腎臟局部缺血損傷后最重要的上調基因之一，與腎小管上皮細胞受損關系密切，各種原因所致腎小管功能受損時均可引起NGAL重吸收障礙，從而導致血、尿NGAL水

平升高［5］。Koyner等［6］發現，當血肌酐值處于陰性范圍內，NGAL值卻顯著升高，患者處于亞臨床AKI期，提示NGAL用于診斷AKI時與血肌酐具有良好的互補性，且對AKI的預后有一定的預測作用。NGAL被認為是預測各種原因并發AKI時最早出現異常的生物標記物，可在一定程度上預測患者AKI的嚴重性、是否需要CRRT的治療、腎功能轉歸及28d病死率［2］。Cruz等［7］研究同樣表明，血清NGAL的峰值隨著外科術后患者并發AKI的嚴重程度的增加而增加，且和RRT的使用率、ICU的病死率相關。KIM-1是Kramer等在缺血再灌注大鼠腎細胞中發現的一種新的Ⅰ型跨膜糖蛋白，正常腎臟幾乎不表達，在損傷后腎近曲小管上皮細胞中高表達，與腎臟近曲小管上皮細胞的早期損傷和修復有關。尿液中KIM-1水平以及KIM-1mRNA表達量與腎組織的損傷程度呈正相關，即與AKI的嚴重程度相關。KIM-1不僅與AKI患者疾病的嚴重程度、腎臟的替代治療、腎功能轉歸及院內的病死率等相關，還與APACHEⅡ得分相關［2］。在綜合需要透析患者的預后及院內死亡方面，KIM-1聯合NGAL等可使AUC從0.61提高到0.83［8］。

本研究顯示，血清NGAL預測AKI患者近期腎臟丟失和病死率的AUC分別為0.740、0.758，當取最佳截斷值分別為155.89、178.02 ng/mL時，敏感性分別為90%、91%，特異性分別為82%、71%，提示血清NGAL在預測AKI患者近期腎臟丟失和病死率方面均具有一定的臨床預測價值，且預測的敏感性較高，當血清NGAL值高于155.89 ng/mL時，提示該AKI患者腎功能恢復可能性小，長期依賴CRRT可能性大。若血清NGAL值繼續上升超過178.02 ng/mL，提示該患者具有較高的死亡風險，預后較差。這與Endre等［2］研究結果一致。另有研究［9］表明，NGAL是AKI患者28d病死率的獨立預測因子，聯合尿CysC、NGAL可預測AKI患者60d腎臟恢復，AUC為0.7～0.8，如果將臨床指標(如APACHEⅡ、Charlson合并癥指數)納入預測模型，可提高預測能力，AUC可達0.94。本研究還顯示，尿KIM-1預測AKI患者近期腎臟丟失和病死率的AUC分別為0.603、0.717，當取最佳截斷值分別為3.36、7.11 ng/mL時，敏感性分別為86%、57%，特異性分別為45%、89%。可見尿KIM-1預測AKI患者近期腎臟丟失的價值較低，但敏感性稍高而特異性低，在預測AKI患者近期病死率方面尚有一定的臨床參考價值，但敏感性偏低。綜上可見，在單獨預測AKI患者預后的價值方面，尿KIM-1綜合預測價值低于血清NGAL，且綜合預測的敏感性和特異性均相對偏低，不足于單獨預測AKI患者的預后及指導臨床的治療。

本研究還發現，若將血清NGAL和尿KIM-1同時納入預測模型，它們聯合預測AKI患者近期腎臟丟失和病死率的AUC分別可提高至0.828及0.796，且預測的敏感性和特異性均有相應的提高。這與Srisawat等［10］的研究結果一致。本研究若將APACHEⅡ評分納入預測模型，其預測的AUC可分別提高至0.841、0.831，此時預測的敏感性均在90%以上，甚至可達100%，但特異性提高不明顯。若再將SOFA評分納入預測模型，預測的AUC分別高達0.942、0.844，此時預測的敏感性較前降低，而預測的特異性較前明顯提高，綜合預測價值明顯高于單一生物標記物或血清NGAL及尿KIM-1聯合后的預測價值。

參考文獻:

［1］CruzdN，Bagshaw SM，Maisel A，et al.Use of biomarkers to assess prognosis and guidemanagement of patients with acute kidney injury［J］.Contrib Nephrol，2013，(182): 45-64.

［2］Endre ZH.Recovery from acute kidney injury: the role of biomarkers［J］.Nephron Clin Pract，2014，127(1-4): 101-105.

［3］吳家玉，熊冠澤，丁福全，等.血清胱抑素C和尿NGAL聯合檢測在急性腎損傷病情評估及預后中的價值［J］.中山大學學報(醫學科學版)，2014，35(1): 152-155.

［4］Singer E，Mark L，Paragas N，et al.Neutrophil gelatinase-associated lipocalin: pathophysiology and clinical applications［J］.Acta Physiol，2013，207(4): 663-672.

［5］Kim JD，Chee HK，Shin JK，et al.Novel early predictor of acute kidney injury after open heart surgery under cadiopulmonary bypass using plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin［J］.Korean J Thorac Cardiovasc Surg，2014，47(3): 240-248.

［6］Koyner JL，BennettmR，Worcester EM，et al.Urinary NGAL as an early biomarker of acute kidney injury following adult cardiothoracic surgery［J］.Kidney Int，2008，74(8): 1059-1069.

［7］CruzdN，Gaiao S，Maisel A，et al.Neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a biomarker of cardiovasculardisease: a systematic review［J］.Clin Chem Labmed，2012，50(9): 1533-1545.

［8］AntoinedJ，Sabbisetti VS，Francis B，et al.Circulating kidney injurymolecule-1 predicts prognosis and poor outcome in patients with acetaminophen-induced liver injury［J］.Hepatology，2015，62(2): 591-599.

［9］Nisula S，Yang R，Kaukonen KM，et al.The urine protein ngal predicts renal replacement therapy，but not acute kidney injury or 90-daymortality in critically ill adult patients［J］.Anesth Analg，2014，119(1): 95-102.

［10］Srisawat N，Wen X，Leem，et al.Urinary biomarkersand renal recovery in critically ill patientswith renal support［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2011，6(8):1815-1823.

收稿日期:( 2015-06-26)

文章編號:1002-266X(2015)35-0048-03

文獻標志碼:B

中圖分類號:R446.1

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.35.017