復發肺結核患者耐藥狀況與療效分析

復發肺結核患者耐藥狀況與療效分析

馬紀龍1張艷娜1譚國超1

來力偉1邊靜1張方琪2

作者單位： 721006 寶雞，解放軍第三醫院石壩河分院1

710032 西安，第四軍醫大學西京醫院呼吸與危重癥醫學科2

【關鍵詞】肺結核；復發；耐藥

肺結核 (tuberculosis) 是一種嚴重的肺部感染性疾病，由結核分枝桿菌引發[1]。我國是受結核病威脅最嚴重的國家之一，目前全國有肺結核患者451萬人，其中每年約有13萬人死亡，并且近幾年該病的發病率和傳染率仍呈上升趨勢，危害程度不容忽視[2]。結核桿菌易產生耐藥性，導致肺結核的復發率很高。耐多藥結核病(multidrug resistance, MDR-TB)是指對異煙肼、利福平等耐藥的結核桿菌造成的疾病，其耐藥性造成的復發給患者臨床治愈帶來了極大困難[3]。目前臨床上對復發肺結核的治療尚無統一的高效的方案[4]，本研究對復發肺結核患者藥物敏感性及治療結果進行分析，以期為本地區復發肺結核臨床治療提供參考。

資料與方法

一、研究對象

選擇2013年5月至2014年5月于寶雞市解放軍第三醫院石壩河分院結核科收治的復發肺結核患者82例作為研究對象。所有患者均有過明確的結核病史，在完成規定的化療療程后經確診已治愈。患者年齡分布為23～71歲，平均(47.1±7.5)歲。其中男49例，女33例。排除標準：嚴重的心、肝、腎功能損傷，妊娠期和哺乳期，惡性腫瘤以及肺部其他嚴重疾病等患者不納入研究范圍。

二、研究方法

對所有患者均進行耐藥情況與療效轉歸分析。

1.痰結核菌培養和藥物敏感試驗：根據中國疾控中心國家結核病實驗室和中國疾控中心結核病預防控制中心共同制訂的《標準化操作及質量保證手冊》進行規范操作。對4種藥物進行檢驗：H(異煙肼)、R(利福平)、S(鏈霉素)和E(乙胺丁醇)。

2.復治方案：采用世界衛生組織(WHO)推薦的標準復治短程化療方案進行治療，即2RHZSE/6HRE或3HRZE/6HRE(R:利福平；H:異煙肼；Z:吡嗪酰胺；E:乙胺丁醇，S: 鏈霉素)。化療過程全程進行監督，每兩周進行一次痰液涂片檢查。根據復發肺結核的相關治療標準對本研究中患者治療效果分三級進行評價。①治愈：治療3個月后，連續4次痰菌涂片檢測結果陰性則可判斷為結核分枝桿菌發生陰轉。相關的臨床癥狀和體征基本恢復正常；②有效:治療3個月后，連續2次痰菌涂片檢測結果陰性，或者陽性率逐漸降低，相關的臨床癥狀和體征也改善較明顯；③無效:治療3個月后，痰菌涂片檢測結果不能連續陰性，患者相關臨床癥狀和體征無明顯變化[5]。

結果

一、復發肺結核患者耐藥情況

在82例復發肺結核患者中，共有39例患者的藥物敏感性試驗出現了對1種或1種以上藥物耐藥，總耐藥率為47.56%。其中耐 1、2、3、4種藥物的耐藥率分別為13.41%、18.29%、12.20%、3.66%，同時耐異煙肼與利福平(HR)的患者，即耐多藥結核病患者18例，占全部耐藥者的46.15%。在所有受試患者中，對試驗的抗結核藥物：H、S、R和E的耐藥率分別為34.15%、25.61%、32.93%和8.54%，見表1。

表1　復發肺結核患者藥物敏感性試驗結果

注：H:異煙肼;R:利福平;S:鏈霉素;E:乙胺丁醇

二、復發肺結核患者的治療轉歸

82例復發肺結核按照WHO推薦的復治肺結核短程化療標準方案：2RHZSE/6HRE或3HRZE/6HRE治療三個月后，經統計，治愈45例，治愈率54.88%；有效26例，有效率31.71%；無效11例，無效率13.89%。總有效率為86.59%，見表2。

表2　復發肺結核患者療效

三、不良反應

患者在接受治療過程中出現的不良反應主要有惡心、嘔吐、肝功能異常、白細胞暫時降低等。對癥進行治療后不良反應均可緩解，且未影響后續復發肺結核治療。

討論

按照由衛生部、中國疾病預防控制中心等聯合制定的《中國結核病防治規劃實施工作指南(2008版)》提供的標準，復發結核定義為符合以下情況之一者：①因結核病不合理或不規律用抗結核藥物治療≥1個月的患者；②初治失敗和復發患者[6]。數據顯示，復發肺結核患者對治療結核藥物的耐藥性尤為突出，是產生耐藥肺結核的重點人群，且超過50%的復發肺結核是耐藥肺結核[7]。耐藥結核病，尤其是耐多藥結核病是結核病防治的重點也是最大的難點。耐藥結核病又可以分為原始性耐藥結核病和繼發性耐藥結核病。原始性耐藥結核病是指雖未使用過該藥物但是患者攜帶病菌對該藥物呈現耐藥性；繼發性耐藥肺結核是指由于初次肺結核治療過程中未合理用藥，經病菌變異、淘汰等，誘導或者篩選出的耐藥病菌所導致的肺結核，在臨床中多見的是繼發性耐藥肺結核[8]。

對于復發結核的有效預防和治療策略主要是：①在初始結核治療的時候就應提高重視，合理用藥，規律用藥，減少復發和耐藥的可能，并且還應注意及時發現耐藥結核病患者，控制傳染源；②針對性、合理性的復治肺結核化療方案的制定，是治療耐藥結核病的唯一方法，在復發肺結核的短程化學治療過程中，對全程治療的監督和監測工作也是不可或缺的[9]。在此過程中，有幾點需要注意：首先，選擇正確的結核分枝桿菌的的培養方法，以及靈敏的藥物敏感性實驗方法特別重要；正確的選擇可以提高治愈率，縮短治療時間，使得患者得到最早最快速的治療，這對患者的痊愈是至關重要的[10]。其次，在很大程度上復發性肺結核的產生與患者的不合理用藥、濫用藥或者不用藥有著密切的關系，所以督促患者正確規律用藥，按時休息，注意營養的補充，對于減少復發肺結核的發生有積極的作用。醫生還應注意對感染肺結核后治愈患者的復查工作，長時間的觀察走訪或者督促患者來醫院復查，有助于醫生盡快了解患者的身體狀況，如果還有復發肺結核的癥狀，可以幫助患者盡早接受治療，以免延誤治療的最佳時機。在治療耐藥菌肺結核患者過程中，治療藥物的選擇應盡量考慮2種以前沒有服用過或近年來沒使用過的的藥物，且可以考慮延長療程至1年。另外，耐藥肺結核中很多肺結核患者都是由于耐藥性的菌株傳播引起的，因此控制傳染源，減少患者與健康人的接觸，及時發現，及時治療，做好隔離措施和環境的殺菌消毒工作，對于減少該病有非常重要的意義[11]。

本研究結果顯示，82例復發肺結核病患者中總耐藥率為47.56%，耐 1、2、3、4種藥物的耐藥率分別為13.41%、18.29%、12.20%、3.66%，與國內相關報道結果較一致[12-13]。在所有耐藥患者中，對異煙肼和和利福平的耐藥性較高，分別為34.15%和32.93%，而同時耐異煙肼與利福平(HR)的患者，即耐多藥結核病患者18例，占全部耐藥者的46.15%。在所有受試患者中，對試驗的抗結核藥物：H、S、R和E(R:利福平；H:異煙肼；E:乙胺丁醇，S: 鏈霉素)的耐藥率分別為34.15%、25.61%、32.93%和8.54%。這提示醫生在臨床治療時應考慮適當調整各藥的含量與比例，以期增加化療效率，提升治愈率。而且，以耐藥頻率較高的抗結核藥物——異煙肼為例，該藥物面世時間較早，應用最為廣泛，是抗結核病的一線藥物。但是越來越多的一線抗結核藥物耐藥頻率增高，而二線藥物的價格又普遍偏貴[14]，為了緩解患者的經濟負擔，同時減少耐藥性產生的可能性，政府部門可以考慮根據醫生的建議，逐步將更多的抗結核病藥物納入醫保藥物目錄，以保證患者的合理治療，同時減低發病的可能。

本研究中82例復發肺結核患者采用標準復治化療方案治療，最終治愈45例，治愈率為54.88%，總體有效率為86.59%。療效尚屬滿意，而遠期療效則尚有待進一步觀察。但本研究樣本數量有限，結論具有一定的局限性，因此仍需在后續研究中進一步證實我們的推論，對復發肺結核臨床治療方案也需進一步的研究。總之，臨床上對首次復發肺結核患者可采用標準化療方案治療；但由于復發后易產生耐藥性肺結核，對復發肺結核患者在治療前應進行結核菌培養和藥物敏感性試驗，了解患者的耐藥情況并根據其耐藥類型不同采用不同的化療方案[15]。

參考文獻

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12楊沫毅, 李春香, 向旭東. 復治肺結核的耐藥狀況及療效分析[J]. 現代臨床醫學, 2013, 39(5): 341-342.

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(本文編輯：黃紅稷)

馬紀龍，張艷娜，譚國超，等. 復發肺結核患者耐藥狀況與療效分析[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(2)： 206-208.

·醫學動態·

阿奇霉素可改善肺移植后閉塞性細支氣管炎患者的肺功能

肺移植后閉塞性細支氣管炎(BOS)的組織學病變表現為閉塞性細支氣管炎，其主要特征是出現上皮細胞的同種免疫性和非同種免疫性損傷。移植肺功能的惡化主要表現為進行性的小氣道狹窄、固定的氣流受限、漸進性的呼吸困難和過早死亡等。BOS 對肺移植患者的長期生存率有顯著影響。

為探討大環內酯類藥物治療肺移植后的 BOS 能否使此類患者的肺功能得到改善，來自英國 Freeman 醫院移植研究所的 Corris 教授等進行了一項研究，提示阿奇霉素治療可改善 BOS 患者的 FEV1在這項隨機對照試驗中，研究者將48例BOS患者隨機分為2組，并分別給予阿奇霉素(250 mg，隔日一次口服，連用12周，n=25)或安慰劑治療(n=23)。主要研究終點是受試者治療12周時的 FEV1變化。由于阿奇霉素組有2例患者不屬于BOS，最終有46例患者納入了意向治療(ITT)分析(n=46，177個觀測值)。結果顯示，阿奇霉素組與安慰劑組患者之間 FEV1平均差異為0.035 L。安慰劑組有5例患者在研究結束時被認定為中途退出了研究，且在退出后均接受了急救、開放標簽的阿奇霉素治療，后續 FEV1(在研究 12 周時)均出現了改善。

完成研究的阿奇霉素組和安慰劑組患者之間FEV1平均差異為0.278 L。此外，在阿奇霉素組納入ITT分析的23例患者中，有9例患者的FEV1較基線時增加了10%以上；但安慰劑組沒有患者出現這樣的增幅。研究中共發生7例次嚴重不良事件，但這些事件均被認為與研究藥物無關。該研究結果顯示，阿奇霉素治療可改善BOS患者的FEV1，為BOS患者啟動阿奇霉素治療的臨床實踐，提供了新的證據。

來源： Thorax

·短篇論著·

收稿日期：(2015-01-04)

文獻標識碼：中圖法分類號： R521 B

通訊作者：譚國超，Email: tgcbj147@163.com

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.02.015