介入治療對非小細胞肺癌患者炎性因子的影響

楊　黎　何　杰　周夏飛　余　林

李小燕2　李萬成1

介入治療對非小細胞肺癌患者炎性因子的影響

楊黎1何杰1周夏飛1余林1

李小燕2李萬成1

肺癌是一類嚴重威脅著人們健康和生命的疾病，而肺癌種類中70%～80%是非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)[1-3]。不少患者一經確診已屬于中晚期，沒有手術指征，而靜脈化療效果也不理想，介入治療以其獨有的優越性在肺癌治療中日益受到重視。NSCLC主要由支氣管動脈供血，故支氣管動脈灌注化療(bronchial arterial infusion, BAI)和支氣管動脈栓塞(bronchial artery embolization , BAE)成為了NSCLC的主要介入手段[4]。近年來炎癥與炎性微環境在肺癌發生、發展及轉移中的作用越來越受到重視，炎癥反應在腫瘤各個階段都有所作用，炎性因子可以直接或者間接地通過促進血管生成、細胞的增殖和轉移，從而促進肺癌進展[5-6]。炎癥反應標志物血清C反應蛋白(c-reation protein, CRP)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)與NSCLC關系密切，肺癌患者病情惡化可能與這些炎性因子有關[7-10]。介入治療對NSCLC患者炎性的因子的影響研究較少，本研究觀察介入治療前后NSCLC患者血清炎癥反應標志物CRP、TNF-α、PCT的變化情況，同時與常規化療進行對比分析，旨在探討介入治療對上述三種炎性因子表達的影響。

材料與方法

一、研究對象

本研究采用隨機對照試驗方法，研究對象的納入標準為：①經細胞學或病理學診斷為NSCLC，因一般機體狀況差，腫瘤侵犯肺動脈、肺靜脈無法切除[11]，患者拒絕手術、放療及年齡較大等不適宜行手術治療的患者；②白細胞計數≥4×109/L，血紅蛋白≥80 g/L；③心臟收縮功能正常；④凝血功能正常；⑤排除3級高血壓、嚴重冠狀動脈疾病、腦轉移、骨髓抑制、肺疾患(如肺結核、支氣管哮喘、支氣管擴張、塵肺、慢性阻塞性肺疾病)。本研究方案經過醫院倫理委員會的批準，研究周期為2012年8月至2014年8月10月。

共納入76例患者，男性48例，女性28例，年齡42～76歲，平均(57.20±8.88)歲。采用隨機數字法將患者分為介入治療組和靜脈化療組(對照組)。介入治療組患者40例，男性26例，女性 14 例，年齡42～72歲，平均(57.78±9.26 )歲，其中鱗癌20例，腺癌18例，大細胞癌2例。靜脈化療組36例，男性 21 例，女性15例，年齡42～76歲，平均(56.56±8.51)歲，其中鱗癌19例，腺癌16例，大細胞癌1例。兩組患者年齡、性別及疾病狀態等比較均無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。

二、干預措施

1. 介入治療組：所有患者均按時完成3個療程的介入治療(每月介入治療1次，連續3個月)。具體治療方法如下：選用股動脈管入徑，即用Seldinger技術經皮股動脈穿刺插管，在X線透視下將導管的頭端送至第4胸椎水平上，在第4～9胸椎間尋找到支氣管動脈的開口，插入靶血管后，固定導管并進行造影。造影后觀察造影結果，若腫瘤染色不完全，說明有多個支氣管動脈或者其他動脈供血，需進一步尋找其他動脈造影。若造影證實為腫瘤供血動脈后，分別將化療藥物絲裂霉素 10 mg/m2，順鉑 40 mg/m2用生理鹽水40～50 ml稀釋，避免對支氣管動脈以及脊髓動脈的損傷，45 min內經微量泵將化療藥物勻速注入病變側支氣管動脈，最后再用400～700 μm明膠海綿加強栓塞，使腫瘤細胞處于缺血的的狀態。栓塞完畢后，退出導管至主動脈內再次注入地塞米松10 mg、格拉司瓊10 mg，以減輕患者對化療藥物的胃腸道反應。手術完畢后，壓迫止血15 min，并加壓繃帶包扎，穿刺側絕對制動6 h，臥床休息，24 h后可去除繃帶下床活動。

2. 靜脈化療組：所有患者均按時完成3個療程的靜脈化療治療(每月化療1次，連續3個月)。具體藥物如下：絲裂霉素 10 mg/m2，靜脈滴注，d1～d3，順鉑 40 mg/m2加入生理鹽水500 ml，靜脈滴注; d4，化療時要充分補液水化，常規補液量一般約2 400 ml，同時給予止吐、抑酸等對癥治療。

三、觀察指標

介入治療組和靜脈化療組分別于首次治療前1周及第3次治療后1周，晨起、空腹采集患者外周靜脈血5 ml，分離血清后，應用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent, ELISA)測定TNF-α、PCT數值、散射免疫比濁法測定CRP[12-14]。記錄治療前后患者的臨床癥狀、體征以及不良反應。

按照WHO實體瘤療效評價的標準，腫瘤消失為完全緩解(complete response, CR)；腫瘤縮小50%以上為部分緩解(partial response, PR)；腫瘤縮小不足50%或者增大不超過25%為疾病穩定(stable disease, SD)；腫瘤增大超過25%為惡化進展(progressive disease, PD)；以完全緩解和部分緩解的指標計算有效率[12]。

四、統計學方法

結果

一、 兩組治療效果比較

介入治療組40例患者的支氣管動脈灌注化療術聯合支氣管動脈栓塞術的治療均成功完成，無治療相關性死亡患者。靜脈化療組36例患者順利完成了絲裂霉素+順鉑的3個靜脈化療療程。介入治療組與靜脈化療組的治療效果見表1，介入治療組有效率72.5%，顯著高于靜脈化療組38.9%(χ2=8.713，P=0.003)。

二、 兩組三種炎性因子濃度變化

介入治療組與靜脈化療組炎性標志物濃度檢測顯示，介入治療組治療后TNF-α、CRP、PCT三種炎性因子血清濃度均顯著低于治療前(t=33.111、t=37.395、t=19.846，均為P<0.001)；靜脈化療組治療后TNF-α、CRP、PCT三種炎性因子血清濃度也均顯著低于治療前(t=28.729、t=28.294、t=20.857，均為P<0.001)，見表2。

治療前，介入治療組與靜脈化療組TNF-α、CRP、PCT三種炎性因子血清濃度均無顯著差異(t=0.684、P=0.496;t=1.897、P=0.062;t=0.689、P=0.493)；治療后，介入治療組TNF-α、CRP、PCT三種炎性因子血清濃度降低值程度較靜脈化療組TNF-α、CRP、PCT三種炎性因子血清濃度降低值更為顯著(t= 3.260、P=0.002;t=3.897、P<0.05;t=3.062、P=0.004)。

討論

近年來，全球肺癌的男性發病率增長了10～30倍，發病率在男性腫瘤中居于首位，而在女性中增長了3～8倍，肺癌的發病率和病死率均高居各類腫瘤之首[15]。肺癌由于其早期的診斷較為困難，臨床診斷的患者大多失去了手術治療的機會，導致患者死亡率高[16]。目前對于不能手術但無遠處轉移的患者可選擇介入手術治療，對于長期全身化療不能耐受的患者也可改用介入治療[4]。支氣管動脈灌注化療可使藥物直接進入腫瘤部位，能有效地提高腫瘤局部的化療藥物濃度。高濃度的化療藥物不但能阻止腫瘤細胞DNA合成，而且產生的細胞毒性物質進一步破壞了腫瘤細胞的微環境，可使療效較一般靜脈化療提高2～9倍。在此基礎上再進行支氣管栓塞，可使高濃度的抗癌藥物較長時間保持在腫瘤之內，同時也減少或者阻斷了腫瘤的血供，使腫瘤縮小、壞死[17]。許多臨床研究表明支氣管動脈灌注化療聯合支氣管動脈栓塞術在治療中晚期NSCLC中能緩解患者癥狀，提高生活質量，降低遠處轉移風險，是一種理想的治療NSCLC方法[18-20]。

隨著對腫瘤研究的深入，治療惡性腫瘤的策略開始從腫瘤細胞本身轉向了腫瘤微環境。炎癥和炎性微環境在肺癌中的作用越來越受到人們的重視。肺臟是一個對環境半開放的器官，很易受到環境帶來的各種損傷進而誘發炎癥反應。肺癌與肺部的慢性炎性疾病具有一定相關性，且肺癌的發生與局部持續的炎癥狀態密切相關。慢性氣道炎癥會引起氣道上皮細胞和微環境的變化，形成有利于腫瘤發生的環境，持續的慢性炎癥也可以刺激支氣管干細胞的異常增殖并導致氣道上皮細胞的癌變。炎性因子在炎癥及肺癌中均發揮著重要的作用，有研究表明TNF-α在炎癥驅動癌變的過程中發揮著促癌的作用。Wu等[21]研究發現TNF-α是誘導EMT的主要因子，它通過NF-κB介導的Snail啟動誘導EMT過程，促使腫瘤細胞的侵襲，TNF-α的升高往往與預后不良相關。張予輝等[22]研究發現CRP、PCT和肺癌患病風險顯著相關，并且對篩查肺癌高危人群具有重要的價值。

表1　NSCLC患者兩種治療方法的療效比較[n(%)]

注：PR表示完全緩解，CR表示部分緩解，SD表示疾病穩定，PD表示惡化進展

表2　NSCLC患者兩種治療方法炎性標志物濃度檢測±s)

注：a：與同組治療前比較P<0.001；b：與介入治療組比較P<0.05

本組研究中，介入治療組40例NSCLC患者均進行了BAI+BAE治療，介入治療組的有效率達72.5%，顯著高于靜脈化療組38.9%(χ2=8.713，P=0.003)。介入治療組與靜脈化療組治療后TNF-α、CRP、PCT三種炎性因子血清濃度均顯著低于治療前(P<0.001)；介入治療后與靜脈化療后血清炎性因子比較，介入治療組PCT濃度明顯低于靜脈化療組(P<0.05)。其原因可能是介入治療化療藥物局部濃度更高，與靜脈化療比較，其進入腫瘤組織的藥物可以高達40倍左右。而化療藥物的濃度每增加1倍，殺滅腫瘤細胞數量可增加10倍以上，且呈對數關系增長。其次，經支氣管動脈灌注化療不經過全身血液循環而直接進入腫瘤，除極少量的藥物與血漿蛋白結合而多數藥物為游離狀態，這更進一步提高了藥物的療效。此外，支氣管動脈栓塞對血供豐富的腫瘤支氣管動脈進行封堵，阻斷了腫瘤的血供，使得腫瘤缺血壞死，并且腫塊內的化療藥物較長時間的維持在局部，也可抑制其炎性因子的釋放。

總之，介入治療是對于無法手術切除的NSCLC患者是一種安全、有效的治療手段。介入治療對NSCLC患者血漿TNF-α、CRP、PCT的表達、釋放也有抑制作用。但由于觀察的患者數量相對較少，也沒有觀察介入治療的長期效果，故需要更進一步的研究。

參考文獻

1任成山, 白莉, 錢桂生. 慢性阻塞性肺疾病合并肺癌臨床特征及新理念[J/CD]. 中華肺部疾病雜志：電子版, 2015，8(2)： 137-142.

2Alama A, Truini A, Coco S, et al. Prognostic and predictive relevance of circulating tumor cells in patients with non-small-cell lung cancer[J]. Drug Discov Today, 2014, 19(10): 1671-1676.

3Kisluk J, Ciborowski M, Niemira M, et al. Proteomics biomarkers for non-small cell lung cancer[J]. J Pharm Biomed Anal, 2014, 101: 40-49.

4羅祖炎, 劉子江, 袁建華, 等. 支氣管動脈灌注化療治療非小細胞肺癌的組織學療效(附63例分析)[J]. 醫學影像學雜志, 2000, 10(3): 137-139.

5陳賜慧. 炎癥和炎性微環境在肺癌發生、發展及轉移中的作用[J]. 醫學綜述, 2012, 18(23): 3953-3956.

6Engels EA. Inflammation in the development of lung cancer: epidemiological evidence[J]. Expert Rev Anticancer Ther, 2008, 8(4): 605-615.

7Yang YF, Jan YH, Liu YP, et al. Squalene synthase induces tumor necrosis factor receptor 1 enrichment in lipid rafts to promote lung cancer metastasis[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2014, 190(6): 675-687.

8Tan CS, Read JA, Phan VH, et al. The relationship between nutritional status, inflammatory markers and survival in patients with advanced cancer: a prospective cohort study[J]. Support Care Cancer, 2015, 23(2): 385-391.

9Uribarri M, Hormaeche I, Zalacain R, et al. A New Biomarker Panel in Bronchoalveolar Lavage for an Improved Lung Cancer Diagnosis[J]. J Thorac Oncol, 2014, 9(10): 1504-1512.

10Patout M, Salaun M, Brunel V, et al. Diagnostic and prognostic value of serum procalcitonin concentrations in primary lung cancers[J]. Clin Biochem, 2014, 47(18): 263-267.

11Maiwand MO, Asimakopoulos G. Cryosurgery for lung cancer: clinical results and technical aspects[J]. Technol Cancer Res Treat, 2004, 3(2): 143-150.

12程志祥, 王科明. 腫瘤療效評價研究進展[J]. 中國腫瘤, 2009, 18(7): 548-553.

13馮亞群, 胡祥華, 梁亞勇. 聯合檢測降鈣素原和超敏C反應蛋白對新生兒敗血癥早期診斷的臨床價值[J]. 實用醫學雜志, 2010, 26(9): 1582-1584.

14閔偉琪, 顧長海. 腫瘤壞死因子受體研究進展[J]. 齊魯醫學檢驗, 2001, 12(2): 1-4.

15Siegel R, Ma J, Zou Z, et al. Cancer statistics, 2014[J]. CA Cancer J Clin, 2014, 64(1): 9-29.

16Ferlay J, Shin HR, Bray F, et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008[J]. Int J Cancer, 2010, 127(12): 2893-2917.

17趙強德, 丁劍午. 介入治療在肺癌中的應用[J]. 實用腫瘤雜志, 2013, 28(5): 558-562.

18閆東, 周純武, 劉德忠, 等. 中心型非小細胞肺癌支氣管動脈灌注療效分析?[J]. 中華腫瘤雜志, 2011, 33(4): 302-304.

19Sakamoto H, Amikura K, Tanaka Y, et al. [Successful treatment of multiple pulmonary and peritoneal recurrence of hepatocellular carcinoma with bronchial artery infusion therapy and PEIT followed by surgery-a case report][J]. Gan To Kagaku Ryoho, 2010, 37(12): 2687-2689.

20柏正平,鄧湘生.鴉膽子油注射液經支氣管動脈灌注治療晚期肺癌的臨床研究[J].中國中西醫結合雜志，2010, (8): 838-840

21Wu Y, Deng J, Rychahou PG, et al. Stabilization of snail by NF-kappaB is required for inflammation-induced cell migration and invasion[J]. Cancer Cell, 2009, 15(5): 416-428.

22張予輝, 郭麗娟, 鄺土光, 等. 紅細胞沉降率和血清C反應蛋白水平與肺癌患病風險的關系[J]. 中華腫瘤雜志, 2010,32(1):48-51.

(本文編輯：張大春)

楊黎，何杰，周夏飛，等. 介入治療對非小細胞肺癌患者炎性因子的影響[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(3)： 313-316.

·論著·

【摘要】目的探討介入治療對非小細胞肺癌(NSCLC)患者炎性因子的影響。方法76例不可切除的NSCLC患者隨機分為介入組和靜脈化療組，靜脈化療組給予常規靜脈化療方案，每月化療1次，連續化療3次。介入組給予支氣管動脈灌注化療術聯合支氣管動脈栓塞術，介入治療每月治療1次，連續治療3次。在治療前1周及第3次治療后分別采集兩組患者靜脈血，檢測外周血的腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、C反應蛋白(c-reation receptor protein，CRP)，降鈣素原(procalcitonin，PCT)，并進行比較。結果介入組治療后三種炎癥因子明顯降低，與術前及靜脈化療組相比，差異具有統計學意義(P<0.05)。介入治療組有效率72.5%，靜脈化療組38.9%(χ2=8.713，P=0.003)，TNF-α、CRP、PCT在治療后介入組分別為(35.89±19.53)ng/L、(10.36±2.14)mg/L、(2.48±1.51)μg/L，靜脈化療分別為(39.54±17.32)ng/L、(10.31±2.54)mg/L、(2.64±0.94)μg/L。結論介入治療可以有效降低NSCLC患者炎性因子水平。

【關鍵詞】肺癌；介入治療；栓塞；靜脈化療

Effects of interventional treatment on inflammatory cytokines in patients with non-small cell lung cancerYangLi1,HeJie1,ZhouXiafei1,YuLin1,LiXiaoyan2,LiWancheng1.1Chengduinstituteofrespiratorydisease,TheFirstAffiliatedHospitalofChengduMedicalCollege,Chengdu610500,China;2Departmentofendocrinology,TheFirstAffiliatedHospitalofChengduMedicalCollege,Chengdu610500,China

Correspondingauthor：LiWancheng,Email: 157110097@qq.com

【Abstract】ObjectiveTo investigate the effects of interventional treatment on inflammatory cytokines in patients with non-small cell lung cancer. MethodsA total of 76 patients with non-small lung cancer were randomly divided into interventional treatment group and control group. 36 cases in control group were treated with intravenous chemotherapy. 40 cases in interventional treatment group were treated with BAI(bronchial arterial infusion)+BAE(bronchial arterial embolization).Venous sampling was carried out before treatment and after the third treatment. The of serum CRP (c-reation protein), TNF-α(tumor necrosis factor-α), PCT(procalcitonin) of the two groups were compared statistically. ResultsThere were significant differences between the serum concentration changes of the inflammatory factors before and after therapy in every group and in comparison between every two groups(P<0.05). effective rate was 72.5% in interventional treatment group, 38.9% in control group (χ2=8.713, P=8.713), TNF-α, CRP and PCT were (35.89±19.53)ng/L, (10.36±2.14)mg/L, (2.48±1.51)μg/L in the interventional treatment group respectively, (39.54±17.32)ng/L, (10.31±2.54)mg/L, (2.64±0.94)μg/L in control group respectively.Conclusion The interventional treatment can reduce the level of serum inflammatory factors in Patients with Non-small cell lung cancer.

【Key words】Lung cancer;Interventional treatment;Embolization;Intravenous chemotherapy

收稿日期：(2014-09-23)

文獻標識碼：中圖法分類號： R563，R743.2 A

通訊作者：李萬成，Email：157110097@qq.com

DOI：作者單位： 610500 成都，成都醫學院第一附屬醫院，成都呼吸疾病研究所1;610500 成都，成都醫學院第一附屬醫院，內分泌科2