慢性丙型肝炎與2型糖尿病關系探討

鄭彥彥，邵艷艷，王紹金，李潤語，齊國娟，田國利

黑龍江省雞西市人民醫院消化內科，黑龍江雞西 158100

不斷提高的生活水平也在一定程度上改變了人們的生活方式，糖尿病特別是2型糖尿病逐漸提高了發病率。其致病原因不僅由于患者的遺傳因素，其自身免疫也具有十分重要的作用，遺傳因素通過免疫反應發揮一定的作用，而產生自身免疫也容易與其感染所受到的激發因素具有一定關系。肝硬化患者容易并發異常糖代謝及糖尿病已得到臨床證實，大約2/3的肝硬化患者同時存在糖耐量減低癥狀。而引起肝硬化的一個主要病因就是病毒性肝炎，國內目前在臨床中主要是慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎。慢性丙肝患者可出現自身免疫現象，容易合并自身免疫性肝炎及甲狀腺炎、混合性冷凝球蛋白血癥、遲發性皮膚卟啉癥等其它肝外表現。目前在有關臨床研究中都發現相對于其它類型肝病而言，慢性丙型肝炎更容易合并糖尿病，慢性丙型肝炎在糖尿病患者中也具有較高的感染率[1]。為證實臨床中丙型肝炎病毒感染及肝炎病毒感染與2型糖尿病之間發病機理的關系，該文開展了相關研究工作?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 患者資料

收集2011年1月—2013年12月期間的114例慢性乙型肝炎患者有關資料，其中有82例男患者，32例女患者，患者年齡在38~57歲之間，平均年齡為47.8歲，有43例患者為乙型肝炎后肝硬化。同時收集63例慢性丙型肝炎患者，其中38例為男患者，25例為女患者，患者年齡在39~63歲之間，平均年齡為49.2歲，有15例患者為丙型肝炎后肝硬化。按照全國傳染病及寄生蟲病學術會議制定的標準對病毒性肝炎進行診斷，將激素服用或酒精肝、慢性胰腺炎、合并血色病、胰腺癌可能引起高血糖的病因及混合感染乙、丙肝和自身免疫性肝炎等患者予以排除。

收集2011年1月—2013年12月期間的80例2型糖尿病患者有關資料，其中有45例男患者，35例女患者，患者年齡在44~68歲之間，平均年齡為59.7歲，都采用隨機方法開展相關研究，根據據1989年世界衛生組織制定的空腹血糖高于7.8 mmol/L，餐后2 h高于11.1 mmol/L標準，除去合并自身免疫性肝病等情況對糖尿病患者進行診斷分型，普通人群各年齡組糖尿病發病率參照有關研究報道結果。

1.2 患者病情分析

分析與標準相符的肝病患者的有關病歷，根據1989年世界衛生組織制定的空腹血糖超過7.8 mmol/L，餐后2 h血糖超過11.1 mmol/L的標準對患者的糖尿病進行診斷。根據患者臨床表現及OGTT試驗結果，是否需采用胰島素進行治療等綜合判定患者的糖尿病分型，肝功能按照患者首次入院時的生化指標進行參考 。

1.3 檢測患者病毒學及生化指標

對上述患有2型糖尿病的80例患者及114例慢性乙型肝炎及慢性丙型肝炎患者應用美國生產的ORTHO第三代抗-HCV及HBsAg檢測試劑盒分別采用ELISA方法檢測抗-HCV及HBsAg，ALT水平就是患者首次入院進行的生化檢測結果[3]。

1.4 統計方法

分別采用χ2檢驗、t檢驗、Logistic回歸等方法對患者的有關數據進行統計分析。

2 結果

2.1 慢性肝病合并2型糖尿病的情況

患有慢性丙型肝炎的63例患者中有13例患者合并2型糖尿病(占20.63%)，患有慢性乙型肝炎的114例患者中有10例合并2型糖尿病(占8.77%)，顯著低于丙肝組患者(P0.01)。為開展相關分析研究的便利，將慢性肝病患者按照具體病情分為慢性肝炎和肝炎后肝硬化兩組，慢性肝炎組患者中患有慢性丙型肝炎的48例患者中合并2型糖尿病的有6例，患有慢性乙型肝炎的71例患者中合并2型糖尿病的有4例，顯著少于慢性丙型肝炎患者(P0.05)。肝炎后肝硬化組患者中，在患有丙型肝炎后肝硬化的15例患者中合并2型糖尿病的有6例，患有乙型肝炎后肝硬化的43例患者中合并2型糖尿病的6例，差異有統計學意義(P0.01)。在不同年齡患者群體中，只有小于40歲的乙肝合并糖尿病患者高于丙肝，其余年齡患者群體都是丙肝合并糖尿病比較高，也顯著高于普通人群。在慢性丙型肝炎組合并糖尿病患者平均年齡顯著高于沒有合并糖尿病的患者，采用多元回歸分析結果顯示，年齡(OR，2.65；95%CI，1.64~4.27；P=0.0001)及丙肝感染(OR，2.52；95%CI，1.22~5.18；P=0.0128)是產生糖尿病的一個獨立危險因素。

2.2 2型糖尿病患者感染肝炎病毒情況

114例慢性乙型肝炎患者群體中沒有1例患者的抗-HCV呈陽性，有6例患者HBsAg呈陽性(占5.26%)，患有2型糖尿病的80例患者中，有3例患者抗-HCV呈陽性(占3.75%)，這與性乙型肝炎患者群體存在的差異有統計學意義(P0.05)。糖尿病患者群體中，有4例患者HBsAg呈陽性(占5.0%)，這與慢性乙型肝炎患者群體(占5.26%)之間差異無統計學意義(P0.05)。在糖尿病患者中，抗-HCV結果呈陽性的3例患者在糖尿病患病前存在輸血史，2例患者ALT水平異常，1例患者GGT明顯增高。對比糖尿病患者的抗-HCV陽性及陰性，二者之間在病程、ALT水平及合并癥等方面存在的差異都不明顯。

3 討論

經臨床中相關研究結果證實，肝硬化患者容易伴隨糖耐量減低及糖尿病等臨床癥狀，其主要病理機制是因胰島素降低敏感性引起高胰島素血癥、胰島素抵抗及肝臟降低攝取葡萄糖能力等因素。目前，又有研究結果顯示，慢性丙型肝炎病毒感染容易合并糖尿病，相對于慢性乙型肝炎及乙肝后肝硬化等慢性丙型肝炎及丙肝后肝硬化患者具有更高的機會合并糖尿病[4]。

綜合國際上的有關研究進展，慢性丙肝患者約有20%~50%左右的比例合并糖尿病。針對部分丙型肝炎患者合并糖尿病的情況開展相關分析研究，收集的病例將應用激素等易引發患者血糖增高的因素予以排除，并將患者分為慢性肝炎和肝炎后肝硬化兩組分別研究分析。結果顯示，不管是慢性肝炎組還是肝硬化組的患者，慢性丙性肝炎病毒感染都比慢性乙型感染病毒感染更容易合并糖尿病[5]。相對于慢性乙型肝炎，慢性丙型肝炎感染將明顯提高產生糖尿病的危險性，在肝硬化組還依然是丙型肝炎后肝硬化具有更大的機會合并糖尿病，且肝硬化組患者發生糖尿病的比例顯著高于慢性肝炎組患者，這也證實了在糖尿病發病中肝硬化的重要作用。盡管小于40歲的丙型肝炎合并糖尿病患者的比例小于乙型肝炎及普通人群，但在超過40歲的各年齡組患者中，丙型肝炎具有更高的機會合并糖尿病，且隨患者不斷增長的年齡而呈現更明顯的特征，表明患者年齡與感染丙型肝炎時間與發生糖尿病之間具有十分密切的關系。根據多元回歸分析結果顯示，年齡(OR，2.65；95%CI，1.64~4.27；P=0.0001)及丙肝感染(OR，2.52；95%CI，1.22~5.18；P=0.0128)是產生糖尿病的一個獨立危險因素。

國外有關研究結果也顯示，在美國超過40歲的感染丙型肝炎的患者合并2型糖尿病的概率高于非丙型肝炎患者至少3倍。在發現丙型肝炎病毒感染容易合并2型糖尿病后，也有一些研究結果表明，2型糖尿病患者中檢出抗-HCV的比例顯著高于普通人群。國外有關報道也顯示，2型糖尿病患者5%~30%左右感染丙型肝炎病毒，這與當地普通人群之間存在的差異具有顯著性[6]。

對部分地區2型糖尿病患者監測抗-HCV及HBsAg等結果也表明，約有3.75%左右的患者在抗-HCV中呈陽性，但對114例慢性乙型肝炎患者群體檢測，沒有1例患者的抗-HCV結果呈陽性，這與糖尿病患者群體之間的差異有統計學意義(P0.05)，而感染乙型肝炎病毒的比例在兩組患者之間基本一致。對該研究中檢測結果顯示抗-HCV呈陽性的3例患者數據進行分析，在糖尿病患病前存在輸血史，2例患者ALT水平異常，1例患者GGT明顯增高。都在患者輸血后發現患有糖尿病，說明可能在發生糖尿病前患者就已感染丙型肝炎病毒。有部分學者的觀點認為，糖尿病患者中檢出抗-HCV的比例不斷攀升，可能是因患者多次入院治療及在住院過程中經常采用指尖采血方法檢查患者血糖指標，而使患者感染丙性肝炎病毒的可能性不斷提高，但也有相關研究結果證實，糖尿病患者抗-HCV監測結果呈陽性或陰性在住院次數、指血采集檢查等方面存在的差異無統計學意義，認為上述因素并未使沒有增加患者提高感染丙型肝炎病毒的機會，而由于感染乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒基本上具有相同的途徑，對于糖尿病患者而言，其感染乙型肝炎的比例并未提高。該研究中糖尿病患者與普通人群感染乙型肝炎的比例基本保持一致，也證實了這一點，表明糖尿病患者檢測抗-HCV結果增高并不是因提高感染可能性而造成，更可能是因感染丙型肝炎病毒而引發糖尿病[7]。感染丙型肝炎病毒怎樣引發糖尿病，其病理機制還尚未得到確認，丙型肝炎病毒可在如胰腺肝外組織進行復制，容易破壞胰腺組織、胰島細胞，造成β細胞降低功能，丙型肝炎病毒感染可造成如混合性冷凝球蛋白血癥等與病毒有關的自身免疫，主要是因抗-HCV與HCV抗原相結合構成免疫復合物，產生數量較大的冷沉淀蛋白而造成的。

由分子模擬機制可知，因丙型肝炎病毒包膜蛋白與胰島細胞抗原的谷氨酸脫羧酶具有同源性，可導致交叉免疫反應，也將破壞胰島細胞、降低β細胞功能，因β細胞降低功能，使其在高血糖時降低胰島素分泌能力，進而引發糖尿病。

目前很多臨床研究結果都表明，丙型肝炎病毒感染與發生2型糖尿病具有一定關系，而胰島素抵抗在2型糖尿病發病機制中也占有非常重要的位置，丙型肝炎病毒感染引發胰島素抵抗的病理機制目前還有待于深入研究。丙型肝炎病毒感染時肝細胞脂肪存在明顯的變性，增加肝內鐵含量，肝脂肪變性及增加肝內鐵的含量能夠引起胰島素抵抗。有關研究結果顯示，鐵沉積、肝脂肪變性、胰島素抵抗與2型糖尿病之間具有非常重要的關系。沉積肝內的脂肪能夠對胰島素抑制肝糖輸出的作用減弱，而肝臟增加的鐵含量容易伴隨胰腺增加鐵沉積，進而降低胰腺外分泌功能，對分泌胰島素產生一定的影響[8]。鐵沉積和肝脂肪變性容易對肝內清除胰島素產生干擾、胰島素受體及其作用下調，進而產生胰島素抵抗。慢性丙型肝炎合并糖尿病患者具有高胰島素血癥及降低胰島素反應性的臨床表現，表明在其發病機制中降低β細胞功能和胰島素抵抗具有十分重要的作用。慢性丙型肝炎的感染過程同時伴隨β細胞降低功能，直至發生胰島素抵抗或肝硬化時才容易產生顯性糖尿病，這對于丙型肝炎病毒感染引發糖尿病的病理機制也許更相符[9]。

4 結語

綜上所述，慢性丙型肝炎患者中發生2型糖尿病的幾率及2型糖尿病患者中感染慢性丙型肝炎的幾率，表明丙型肝炎病毒感染在發生2型糖尿病的機制中可能具有一定的作用，在一定程度上說明，我國發生2型糖尿病不僅是由于遺傳、環境等因素，丙型肝炎病毒感染也具有一定的作用。在臨床研究中應不斷擴大研究標本數量，開展多中心的臨床研究，才能進一步明確丙型肝炎病毒感染與2型糖尿病之間的關系。

[1]王克安，李天麟，向紅丁,等.中國糖尿病流行特點研究[J].中華流行病學雜志，1998（5）：27-30.

[2]景永峰，景永瑩，王騰云,等.隆化諾聯合小柴胡湯治療慢性丙型肝炎 20例[J].中西醫結合肝病雜志，2002（2）：111-112.

[3]樂魏列.慢性丙型肝炎治療新進展[J].國外醫學：流行病學傳染病學分冊，2002（3）：157-160.

[4]劉正穩，韓群英.金剛烷胺治療慢性丙型肝炎研究進展[J].國外醫學：流行病學傳染病學分冊，2002（3）：160-163.

[5]焦健，趙平.慢性丙型肝炎遺傳易感性研究進展[J].臨床肝膽病雜志，2002（6）：323-325.

[6]陸建春，吳國祥，李夏亭,等.干復津、病毒唑聯合治療60例難治性慢性丙型肝炎療效觀察[J].肝臟，2003（4）：12.

[7]成軍，陳菊梅，張玲霞.慢性丙型肝炎與糖尿病的相關性[J].中華老年多器官疾病雜志，2004（3）：233-235.

[8]周永興.慢性丙型肝炎的臨床診斷及相關問題[J].世界華人消化雜志，2004（10）：107-109.

[9]江河清.慢性丙型肝炎的鑒別診斷及其常見并發癥[J].世界華人消化雜志，2004（10）：109-111.