布地奈德福莫特羅吸入劑對支氣管哮喘緩解期炎癥因子及肺功能的影響＊

邱容 肖昌武 何正光 文富強(qiáng)

（1.遂寧市中心醫(yī)院呼吸二病區(qū)，四川 遂寧 629000；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸內(nèi)科，四川 成都 610041）

支氣管哮喘（簡稱哮喘）是一種常見的嚴(yán)重危害人類健康的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，在全球范圍內(nèi)其患病率有逐漸增高的趨勢，目前全世界大約有3億人患哮喘病。哮喘主要的臨床表現(xiàn)為咳嗽、咯痰、胸悶、發(fā)作性呼吸困難和喘鳴等。根據(jù)其臨床表現(xiàn)可分為急性發(fā)作期和緩解期。急性發(fā)作期是指在4 周內(nèi)哮喘的癥狀間有發(fā)作。緩解期系指經(jīng)過治療或末經(jīng)治療癥狀、體征消失，肺功能恢復(fù)到急性發(fā)作前水平，并維持3個(gè)月以上。雖然對哮喘病因及發(fā)病機(jī)制有了深入研究，但是發(fā)病機(jī)制還不十分清楚，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為炎癥貫穿于哮喘始終，多種炎癥細(xì)胞和炎癥遞質(zhì)參與了哮喘的發(fā)病，T 細(xì)胞釋放的IL－4、IL－5和TNF－α等細(xì)胞因子對炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)起到了至關(guān)重要的作用［1，2］。本研究旨在通過測定支氣管哮喘緩解期治療前后血清炎癥因子IL－4、IL－5、TNF－α水平及肺功能變化，來探討布地奈德福莫特羅吸入劑對哮喘緩解期炎癥因子、肺功能的影響以及炎癥因子與肺功能的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2008年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組制訂的《支氣管哮喘防治指南》中支氣管哮喘緩解期標(biāo)準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①可能影響炎癥水平的因素，包括口服激素、急性感染、腎功能不全、肝硬化及其它晚期肝病，心肌梗塞，自身免疫性疾病，惡性腫瘤，代謝疾病如糖尿病、甲亢，近期手術(shù)。②治療藥物過敏或有禁忌癥者。③合并精神障礙者。④孕婦或哺乳期婦女。⑤合并支氣管擴(kuò)張、活動(dòng)性肺結(jié)核、慢性阻塞性肺疾病等其他慢性呼吸系統(tǒng)疾病者。⑥明確有真菌、病毒、寄生蟲感染者。⑦依從性差者。

選擇我院2014年1～8月就診治療的90例支氣管哮喘緩解期患者為研究對象，其中男性43例，女性47例，平均年齡（35.1±7.8）歲，平均病程（8.4±3.5）年。按照就診的先后順序采用隨機(jī)的方法將患者分為實(shí)驗(yàn)組和對照組各45例，組間性別、年齡、病程、分級(jí)及控制水平等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法 對照組給予口服茶堿、孟魯斯特治療，實(shí)驗(yàn)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用吸入布地奈德福莫特羅（商品名：信必可，由阿斯利康公司生產(chǎn)）160μg／4.5μg1吸，每天2次。實(shí)驗(yàn)期間，允許患者按需使用吸入沙丁胺醇（100μg／噴）以緩解急性癥狀。療程均為12周。

1.3 肺功能測試 用藥前后分別進(jìn)行肺功能（德國康訊）測定，肺功能測定前讓患者休息15 分鐘，待其心率＜120次／分后進(jìn)行測量：根據(jù)ATS 2000年的肺功能測量推薦標(biāo)準(zhǔn)中用力肺活量測量方法測量第1秒用力呼氣容積（FEV1）、1秒鐘用力呼氣容積占用力肺活量百分比（FEV1／FVC）、用力肺活量（FVC）。

1.4 炎癥因子IL－4、IL－5、TNF－α測定 采集所有研究對象清晨空腹肘靜脈血3ml，室溫下血液自然凝固10～20min，以2000r／min離心15min，提取上清液注入EP管，封口后置－80℃低溫冰箱保存，于病例收集結(jié)束后統(tǒng)一檢測，保存期間避免反復(fù)凍融。應(yīng)用固相雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法測定，操作步驟均按試劑盒說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)組與對照組治療前后肺功能的變化 實(shí)驗(yàn)組治療前FEV1、FVC、FEV1／FVC 與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；布地奈德福莫特羅吸入劑治療后實(shí)驗(yàn)組FEV1、FVC、FEV1／FVC 的改善與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 實(shí)驗(yàn)組與對照組治療前后血清炎癥因子的變化實(shí)驗(yàn)組治療前血清IL－4、IL－5、TNF－α與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；布地奈德福莫特羅吸入劑治療后實(shí)驗(yàn)組血清IL－4、IL－5、TNF－α炎癥因子水平的降低與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表1 實(shí)驗(yàn)組與對照組治療前后肺功能的變化（）Table 1 Changes of pulmonary function before and after treatment of treatment group and the control group

表1 實(shí)驗(yàn)組與對照組治療前后肺功能的變化（）Table 1 Changes of pulmonary function before and after treatment of treatment group and the control group

表2 實(shí)驗(yàn)組與對照組治療前后血清炎癥因子IL－4、IL－5、TNF－α的變化（ng／ml，）Table 2 The change of serum inflammat－ory factors IL－4，IL－5and TNF－αbefore and after treatment

表2 實(shí)驗(yàn)組與對照組治療前后血清炎癥因子IL－4、IL－5、TNF－α的變化（ng／ml，）Table 2 The change of serum inflammat－ory factors IL－4，IL－5and TNF－αbefore and after treatment

3 討論

支氣管哮喘已被公認(rèn)為另一種氣道慢性炎癥性疾病，哮喘的防治也取得了很大的進(jìn)展。哮喘不再是難以控制、反復(fù)加重的頑疾，許多哮喘患者經(jīng)過長期規(guī)范化治療，病情可以得到良好控制，與正常人一樣生活、學(xué)習(xí)、工作，哮喘的住院率、病死率也在逐年下降。2008年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組制訂的《支氣管哮喘防治指南（支氣管哮喘的定義、診斷、治療和管理方案）》，使我國的哮喘診治工作日趨規(guī)范［3］。但是現(xiàn)實(shí)的控制水平遠(yuǎn)低于預(yù)期，其中涉及到多種原因，常見的有患者對治療的依從性差、治療不充分，以及哮喘存在異質(zhì)性及哮喘發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明等。因此，迫切需要對其開展發(fā)病機(jī)制和防治的持續(xù)深入的基礎(chǔ)與臨床研究［4］。

IL－4能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的某些粘附分子（特別是血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子抗體）的表達(dá)，從而增強(qiáng)單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合而引起炎癥細(xì)胞對局部組織的浸潤，并對肺泡巨噬細(xì)胞具有趨化作用，能使其產(chǎn)生花生四烯酸和超氧陰離子的能力增強(qiáng)，從而加重氣道炎性反應(yīng)。Toy R 等發(fā)現(xiàn)，在小鼠受到致敏的同時(shí)，給予抗IL－4中和抗體，可明顯抑制由IL－4誘導(dǎo)的IgE 合成及抑制氣道高反應(yīng)性上升。IL－4基因敲除小鼠氣道T 細(xì)胞復(fù)蘇后不能合成Th2 類細(xì)胞因子，與氣道中無炎性反應(yīng)有相關(guān)性［5］。另有研究表明，哮喘急性發(fā)作期和緩解期患者外周血IL－4水平顯著高于對照組，肺泡灌洗液中的水平也明顯升高。因此，抑制IL－4的作用對治療哮喘有效［6～8］。

IL－5是最重要的調(diào)節(jié)嗜酸細(xì)胞功能的細(xì)胞因子，它幾乎參與了嗜酸細(xì)胞的整個(gè)炎性反應(yīng)過程。IL－5是調(diào)控哮喘嗜酸性粒細(xì)胞浸潤的關(guān)鍵性細(xì)胞因子。因此，通過抑制IL－5的產(chǎn)生和作用是治療哮喘的有效途徑之一［9］。同時(shí)IL－5還與氣道高反應(yīng)的誘發(fā)有關(guān)。哮喘患者的血漿和肺泡灌洗液中的IL－5明顯增高，并且與哮喘對變應(yīng)原的免疫應(yīng)答明顯相關(guān)。吸入IL－5后不僅會(huì)引起患者痰液中嗜酸細(xì)胞增多，而且還能通過自身活化而參與哮喘發(fā)病。抗IL－5 抗體Mepolizumab的人體試驗(yàn)表明，具有明顯的控制氣道和血液中嗜酸細(xì)胞數(shù)量的作用，并可改善氣道增厚和重塑，減少皮質(zhì)醇的使用劑量和哮喘加劇的頻率，可以有效改善患者的生活質(zhì)量，表明IL－5在哮喘的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用［10～13］。

TNF－α可激發(fā)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，造成細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘生其他的炎性介質(zhì)，從不同的環(huán)節(jié)參與炎性反應(yīng)，引起器官組織損傷，是過敏性支氣管哮喘中一重要啟動(dòng)因子，可以誘導(dǎo)一系列細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如IL－1、IL－8、IL－18 等，這些炎性介質(zhì)均可引起上皮細(xì)胞脫落、加重氣道反應(yīng)性和炎性反應(yīng)、促進(jìn)氣道上皮損傷和氣道高反應(yīng)形成，誘發(fā)或加重哮喘。TNF－α也通過自分泌的方式使炎性反應(yīng)細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮，由血循環(huán)滲入氣道黏膜組織，導(dǎo)致炎性反應(yīng)。總之，TNF－α是一種具有廣泛生物學(xué)活性的前炎癥細(xì)胞因子，是哮喘過程中一重要的啟動(dòng)因子［14，15］。

吸入型糖皮質(zhì)激素是治療和控制哮喘的主要藥物之一，長效的β2 受體激動(dòng)劑除了支氣管舒張作用外，還可抑制氣道平滑肌細(xì)胞增殖，減少中性粒細(xì)胞聚集和激活、抑制炎癥介質(zhì)的釋放、刺激黏液纖毛轉(zhuǎn)運(yùn)，并對氣道上皮細(xì)胞具有保護(hù)作用。已有的研究表明，哮喘緩解期血清炎癥因子水平明顯高于健康人群，而布地奈德福莫特羅吸入劑已經(jīng)被公認(rèn)為可以作為防治哮喘的主要藥物。本研究結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組患者血清IL－4、IL－5、TNF－α在治療后較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），肺功能指標(biāo)FEV1、FVC、FEV1／FVC 在治療前后亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），由此說明布地奈德福莫特羅吸入劑可以改善支氣管哮喘緩解期的肺功能，降低血清IL－4、IL－5、TNF－α炎癥因子水平，肺功能的改善與炎癥因子水平呈負(fù)相關(guān)，值得臨床推廣應(yīng)用。

4 結(jié)論

布地奈德福莫特羅吸入劑可以改善支氣管哮喘緩解期的肺功能，降低血清IL－4、IL－5、TNF－α炎癥因子水平，肺功能的改善與炎癥因子水平呈負(fù)相關(guān)。

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