中醫(yī)藥針對(duì)肝星狀細(xì)胞抗肝纖維化作用機(jī)制研究綜述

梁 昊，代 勇，孫雪英，徐志慧，韓 韜

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2013級(jí)碩士研究生，四川 成都 610075；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610075；3.成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2012級(jí)碩士研究生，四川 成都 610075)

·文獻(xiàn)綜述·

中醫(yī)藥針對(duì)肝星狀細(xì)胞抗肝纖維化作用機(jī)制研究綜述

梁 昊1，代 勇2，孫雪英2，徐志慧3，韓 韜3

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2013級(jí)碩士研究生，四川 成都 610075；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610075；3.成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2012級(jí)碩士研究生，四川 成都 610075)

肝纖維化(Hepatic fibrosis，HF)各種慢性肝病共有的病理變化，是一種可逆性修復(fù)反應(yīng)，大量研究表明HF進(jìn)程的中心環(huán)節(jié)就是肝星狀細(xì)胞(Hepatic stellate cells，HSC)的活化，近年來(lái)研究證明抑制α-SMA、TGF-β、PDGF的表達(dá)是抑制HSC活化、增殖的重要途徑，目前認(rèn)為活化的HSC主要通過(guò)凋亡途徑減少，所以抑制HSC的活化與增殖、誘導(dǎo)HSC凋亡是近年來(lái)中醫(yī)藥抗肝纖維化研究的重點(diǎn)。

中醫(yī)藥；肝星狀細(xì)胞；肝纖維化

肝纖維化(Hepatic Fibrosis，HF)是各種原因致使肝細(xì)胞受損時(shí)，細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular Matrixc，ECM)過(guò)度沉積于肝組織，導(dǎo)致正常肝組織結(jié)構(gòu)異常變化的一種病理改變，是各種慢性肝病向肝硬化、肝癌發(fā)展的重要病理階段，肝纖維化具有可逆性[1]。近年來(lái)研究證實(shí)，HF過(guò)程中的中心環(huán)節(jié)是HSC的活化，活化的HSC主要通過(guò)凋亡途徑消除[2]。

1 肝星狀細(xì)胞與肝纖維化

HSC在HF的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用，正常情況下，HSC處于靜息狀態(tài)，位于Disse間隙內(nèi)，不表達(dá)平滑肌肌動(dòng)蛋白(Alpha Smooth Muscle actin，α-SMA)，并且增殖活性較低[3]。在慢性肝損傷時(shí)，HSC周邊細(xì)胞包括受損肝細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞、炎性細(xì)胞、血小板等通過(guò)旁分泌作用產(chǎn)生多種細(xì)胞因子(包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(Transforming growth factor-β，TGF-β1)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(Platelet derived growth factor，PDGF)、脂質(zhì)過(guò)氧化物、表皮生長(zhǎng)因子等)，激活HSC增殖活化為肌成纖維細(xì)胞(Myofibroblast，MF)，并使HSC表型發(fā)生改變，細(xì)胞膜上表達(dá)多種細(xì)胞因子受體(包括PDGF受體、TGF-β受體等)，激活的HSC自分泌細(xì)胞因子(包括TGF-β1、PDGF等)，反饋?zhàn)饔糜贖SC，通過(guò)HSC表面的受體介導(dǎo)，引起細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)一步刺激HSC的分裂、增殖，活化的HSC，表達(dá)α-SMA，合成大量的ECM沉積于肝組織，導(dǎo)致肝纖維化，同時(shí)，通過(guò)旁分泌途徑激活處于靜息狀態(tài)的HSC[4～5]。目前認(rèn)為，激活的HSC主要通過(guò)凋亡途徑自身的數(shù)量減少，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)肝纖維化的恢復(fù)[2]。HSC凋亡的主要信號(hào)傳導(dǎo)途徑是凋亡信號(hào)受體Fas與其配體FasL介導(dǎo)的，F(xiàn)as與其相應(yīng)配體結(jié)合后，啟動(dòng)凋亡[6]。HSC凋亡主要受Bcl-2家族的調(diào)控，Bcl-2是最重要的抗凋亡因子[7]。根據(jù)上述HF發(fā)生機(jī)制，中醫(yī)藥針對(duì)肝星狀細(xì)胞抗肝纖維化作用主要通過(guò)以下幾個(gè)環(huán)節(jié)：(1)抑制HSC活化、增值；(2)誘導(dǎo)HSC凋亡。

2 中醫(yī)藥抑制肝星狀細(xì)胞活化、增殖

2.1 抑制α-SMA的表達(dá) 近年來(lái)研究證實(shí)，α-SMA表達(dá)的上調(diào)是HSC表型轉(zhuǎn)化的標(biāo)志，亦即HSC活化的標(biāo)志，具備合成ECM能力[8]，故通過(guò)抑制肝星狀細(xì)胞α-SMA的表達(dá)，從而抑制HSC活化，進(jìn)而干預(yù)HF的形成和發(fā)展成為中醫(yī)藥治療肝纖維化的重要方法之一。王一丹等[9]認(rèn)為銀杏葉提取物可降低肝組織中α-SMA、TGF-β1、I型膠原的表達(dá)，改善肝功能，進(jìn)而促進(jìn)逆轉(zhuǎn)大鼠的肝纖維化。詹迪迪等[10]報(bào)道玉屏風(fēng)多糖可抑制肝星形細(xì)胞活化、增殖，下調(diào)α-SMA、I、Ⅲ型膠原基因的表達(dá)，具有肝細(xì)胞保護(hù)作用。趙治友等[11]研究加味桃核承氣湯作用于四氯化碳肝纖維化大鼠模型，結(jié)果表明加味桃核承氣湯可明顯降低α-SMA的表達(dá)，進(jìn)而起到抗肝纖維化作用。

2.2 下調(diào)TGF-β1表達(dá) 目前研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1是激活HSC的主要細(xì)胞因子，TGF-β1主要通過(guò)HSC內(nèi)的TGF-β1/Smads信號(hào)途徑，促進(jìn)HSC合成α-SMA和ECM，所以下調(diào)TGF-β1的表達(dá)可抑制HF的發(fā)生和發(fā)展[12]。孫巧玲等[13]研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)抑制大鼠TGF-β1、TNF-α 的表達(dá)，可抑制HSC的增殖，進(jìn)而可起到逆轉(zhuǎn)或抑制肝纖維化的作用。蔡方剛等[14]研究發(fā)現(xiàn)，丹參可抑制細(xì)胞內(nèi)TGF-β1基因表達(dá)，降低TGF-β1的水平，阻斷TGF-β1介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，抑制細(xì)胞活化的持續(xù)放大，進(jìn)而起到抑制肝纖維化的作用。紅景天的主要成分是紅景天甙，吳曉玲等[15]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)紅景天甙可減少肝纖維化大鼠血清TGF-β1生成，抑制Smad4表達(dá)，促進(jìn)Smad7mRNA的表達(dá)，進(jìn)而下調(diào)TGF-β1介導(dǎo)的肝纖維化信號(hào)傳導(dǎo)途徑，從而發(fā)揮抗肝纖維化的作用。

2.3 抑制PDGF表達(dá) 研究證實(shí)PDGF是細(xì)胞因子中最強(qiáng)的具有促進(jìn)HSC分裂、增殖、合成ECM功能的因子，在肝損傷時(shí)，HSC自分泌PDGF增加，細(xì)胞膜表面PDGF受體上調(diào)[16]，故中醫(yī)藥通過(guò)抑制PDGF信號(hào)通路的表達(dá)，可有效抑制HSC的活化，進(jìn)而抑制肝纖維化。黃思敏等[12]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)姜黃素主要通過(guò)抑制肝纖維化大鼠模型中PDGF-BB和TGF-β的表達(dá)實(shí)現(xiàn)抗肝纖維化的作用的。李智等[17]研究發(fā)現(xiàn)在一定濃度下，丹參素濃度越高，其抑制PDGF-BB刺激的大鼠HSC增殖、I型膠原合成的作用就越強(qiáng)，這可能與丹參素抑制了HSC內(nèi)ERK1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有一定聯(lián)系。舒建昌等[18]觀察發(fā)現(xiàn)護(hù)肝解纖湯降低 I、III型膠原合成，促使異常合成的ECM降解，下調(diào)TGF-β1、PDGF-BB的表達(dá)，進(jìn)而改善肝纖維化。

3 中醫(yī)藥誘導(dǎo)HSC的凋亡

HSC的凋亡可以減少增殖活化HSC的數(shù)量，實(shí)現(xiàn)肝纖維化逆轉(zhuǎn)[2]。舒建昌等[19]實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，HSC經(jīng)姜黃素處理后，其增殖受到抑制，細(xì)胞周期停滯于G2/M期，進(jìn)而誘導(dǎo)HSC的凋亡。李方春等[20]認(rèn)為丹參能夠阻斷四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化，其作用機(jī)制除直接通過(guò)抗炎作用外，不排除其通過(guò)調(diào)節(jié)Bcl-2基因表達(dá)的原因。程臣等[21]發(fā)現(xiàn)壯肝逐瘀煎具有促進(jìn)活化HSC凋亡的作用，其可能的作用機(jī)制是通過(guò)上調(diào)Fas、FasL蛋白和基因的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控Fas/FasL凋亡信號(hào)通路的傳導(dǎo)，從而達(dá)到抗肝纖維化的作用。

4 小結(jié)

關(guān)于HSC的中醫(yī)藥研究目前成效頗多，但大多都是基于在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上獲得的，人HSC與動(dòng)物的具有差異性，且肝纖維化是復(fù)雜的病理生理過(guò)程，此外研究表明活化的HSC在肝細(xì)胞再生、肝損傷的修復(fù)中起重要作用[22]，因此抑制HSC活化和增殖、誘導(dǎo)HSC的凋亡過(guò)程，會(huì)影響肝細(xì)胞再生和修復(fù)，這可能是諸多科研成果并不能有效指導(dǎo)臨床抗肝纖維化治療重要原因，如何在抗纖維化治療的同時(shí)，不影響肝組織的恢復(fù)是臨床需要迫切解決的問(wèn)題，因此纖維化發(fā)生機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究以解決抗肝纖維化治療難題。

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