類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中西醫(yī)藥現(xiàn)代研究

張慶麗,楊衛(wèi)彬,楊　靜,胡春花,李　倩(綜述),張?jiān)Ｃ?審校)

(1.國防大學(xué)醫(yī)院內(nèi)科，北京 100091; 2.中國中醫(yī)科學(xué)院研究生院，北京 100700)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中西醫(yī)藥現(xiàn)代研究

張慶麗1※,楊衛(wèi)彬2,楊靜1,胡春花1,李倩1(綜述),張?jiān)Ｃ?(審校)

(1.國防大學(xué)醫(yī)院內(nèi)科，北京 100091; 2.中國中醫(yī)科學(xué)院研究生院，北京 100700)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種以關(guān)節(jié)組織慢性炎癥性病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的自身免疫性疾病，系難治病范圍；RA主要侵犯手足小關(guān)節(jié)，主要病理變化為關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞浸潤，滑膜翳形成，軟骨及骨組織的侵蝕。滑膜反復(fù)炎癥，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞、畸形和功能喪失；可累及各個器官或組織；在我國的患病率為0.32%～0.36%[1]。RA屬中醫(yī)痹癥范疇，歷代醫(yī)家或稱其為“歷節(jié)”“鶴膝風(fēng)”“頑痹”。痹癥首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)素問·痹論 》篇：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也。其風(fēng)氣勝者為行痹，寒氣勝者為痛痹，濕氣勝者為著痹也。”此病多因正氣不足，風(fēng)寒濕熱邪氣入侵，客于肌肉關(guān)節(jié)，致使氣血運(yùn)行不暢，經(jīng)脈痹阻所致，中醫(yī)藥在治療RA方面取得了長足的進(jìn)步，現(xiàn)就近年來的研究概況予以綜述。

1現(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于病因?qū)W和病理學(xué)的認(rèn)識

RA的確切病因尚不明確，目前認(rèn)為主要有遺傳因素、環(huán)境因素(微生物感染、性別與內(nèi)分泌、吸煙、飲食、地理與氣候等)、基因與環(huán)境交互因素等。研究表明,主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類基因，尤其是人類白細(xì)胞抗原DR[2]，為該病最相關(guān)基因，此外還有人類白細(xì)胞抗原DA1、人類白細(xì)胞抗原DAw14、人類白細(xì)胞抗原Dw16。另一些蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型22基因、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子4、白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6[3]、白細(xì)胞介素17[4]、腫瘤壞死因子α、腫瘤壞死因子β等，也有一定的相關(guān)性。環(huán)境因素中，微生物(含細(xì)菌、病毒、支原體和衣原體)感染可能為RA發(fā)病的一個持續(xù)的刺激原，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，發(fā)生免疫病理損傷而致病，但缺乏直接證據(jù)，現(xiàn)在一般認(rèn)為微生物感染可能是RA的始動階段。

RA的病理學(xué)研究較完備，主要分基本病變和各器官病變。其中基本病變主要有：①類風(fēng)濕性肉芽腫或稱類風(fēng)濕小結(jié)；②血管炎。各器官的病變：以多發(fā)性及對稱性，常累及手足小關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)病變最常見，還有滑膜病變、關(guān)節(jié)軟骨變化、關(guān)節(jié)相鄰組織的變化、關(guān)節(jié)以外的類風(fēng)濕病改變(皮下結(jié)節(jié)、心和肺血管等病變)。

2RA的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療

2.1非甾體類消炎藥該類藥物包括傳統(tǒng)非甾體類消炎藥和選擇性環(huán)加氧酶2抑制劑(如昔布類)，可以緩解疼痛、消炎，主要通過抑制前列腺素合成環(huán)加氧酶而起到相應(yīng)的作用，這類藥物的特點(diǎn)是起效快、短時間內(nèi)緩解癥狀。此類藥物主要的不良反應(yīng)是胃腸道癥狀，目前臨床上常用的選擇性環(huán)加氧酶2抑制劑能明顯減少嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)[5]。非甾體類消炎藥的外用制劑(如雙氯芬酸二乙胺乳膠劑、辣椒堿膏、酮洛芬凝膠等)能夠緩解關(guān)節(jié)腫痛，不良反應(yīng)較少，在臨床應(yīng)用較廣。

2.2糖皮質(zhì)激素甾體類消炎藥——糖皮質(zhì)激素會顯著減輕臨床癥狀，一般用于急性發(fā)作期的治療,長時間應(yīng)用會引起水、鹽代謝和糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂及嚴(yán)重感染等不良反應(yīng)。應(yīng)用原則是小劑量、短療程，同時補(bǔ)充鈣劑和維生素D。

2.3慢作用藥這類藥物包括甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺胺吡啶、氯喹、羥氯喹環(huán)磷酰胺等。2008年美國風(fēng)濕病學(xué)會[6]建議：不論是否具有預(yù)后不良的特征表現(xiàn)，對于任何病程以及任何疾病活動度的患者，初始治療均應(yīng)該采用來氟米特或甲氨蝶呤單藥治療，早期使用慢作用藥可以延緩和阻止RA,減少和防止變殘；2013年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟[7]提出甲氨蝶呤或甲氨蝶呤聯(lián)合治療與其他傳統(tǒng)的合成的慢作用藥作為一線治療。來氟米特作為相對低毒的免疫調(diào)節(jié)劑，臨床較為廣泛使用。研究表明，來氟米特+甲氨蝶呤的治療組療效明顯高于單用甲氨蝶呤的患者[8]。

2.4生物制劑這類藥物包括腫瘤壞死因子抑制劑、白細(xì)胞介素1拮抗劑、白細(xì)胞介素6受體拮抗劑、抗CD20單抗等。2009年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟[9]提出初始采用慢作用藥治療未能達(dá)標(biāo)，應(yīng)加用生物制劑。這類藥物具有抗炎和延緩病情發(fā)展的作用。2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會[10]就RA的治療的生物制劑增加了賽妥珠單抗、托珠單抗和戈利木單抗3種。但對生物制劑是否增加腫瘤風(fēng)險仍存有爭議。

2.5手術(shù)治療RA患者經(jīng)過積極內(nèi)科正規(guī)治療，病情仍不能控制，為糾正畸形、改善生活質(zhì)量可考慮手術(shù)治療[11]。骨科專家在對RA患者的手術(shù)治療達(dá)成共識，把手術(shù)治療分為預(yù)防性、治標(biāo)性和重建性三種，根據(jù)手術(shù)部位、軟組織情況和疾病分期制訂滑膜切除術(shù)等多種手術(shù)方案[12]。

3RA的中醫(yī)藥研究進(jìn)展

3.1RA的單味藥治療中醫(yī)藥在RA的臨床治療中發(fā)揮了重要作用。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，經(jīng)現(xiàn)代藥理研究，越來越多的研究單味中藥中提取有效成分治療RA，如中藥雷公藤提取出的雷公藤多苷、雷公藤甲素，其作用機(jī)制主要有：有免疫抑制、抗炎反應(yīng)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制血管增生、保護(hù)軟骨以及基因調(diào)控等多方面的作用[13]。白芍干燥根中的白芍總苷在多個環(huán)節(jié)影響細(xì)胞免疫、體液免疫及炎癥過程，具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎鎮(zhèn)痛及保肝和保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等作用，且不良反應(yīng)較小[14]，青風(fēng)藤中的青藤堿具有抗炎、免疫抑制、鎮(zhèn)痛、降血壓、抗心律失常等藥理作用[15]。威靈仙中的威靈仙總皂苷通過抑制T淋巴細(xì)胞的過度增殖、抑制細(xì)胞因子和前列腺素E2來發(fā)揮抗RA作用[16]。還有多味中藥經(jīng)研究顯示也具有抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)等作用，可以用于治療RA，而且不良反應(yīng)相對較輕。

3.2自擬方治療RA現(xiàn)代中醫(yī)運(yùn)用中藥組方辨證治療RA積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，RA在臨床上常虛實(shí)相兼，以本虛標(biāo)實(shí)為突出。在中醫(yī)治療中，多采用扶正祛邪、標(biāo)本兼顧。劉波和安玉芳[17]以具有祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)散寒、滋陰清熱之功效，主治風(fēng)濕歷節(jié)的經(jīng)方桂枝芍藥知母湯加減辨證治療RA,取得較好療效。李廣兵等[18]采用獨(dú)活寄生湯，通過祛風(fēng)濕、止痹痛、益肝腎、補(bǔ)氣血治療RA,取得顯著療效。卞俊榮[19]認(rèn)為,痰淤是RA最主要的致病因素，治療上選用有化痰祛淤，活血通絡(luò)作用的雙合湯加減，同時結(jié)合清熱解毒，滋補(bǔ)肝腎的方法，達(dá)到祛痰化淤、調(diào)暢氣機(jī)的目的。劉井紅[20]應(yīng)用四物湯加減治療RA，療效確切。

3.3分型論治按照RA的不同中醫(yī)癥型和不同的個體的采用中西醫(yī)結(jié)合的方法辨證論治是廣為采用的方法。

RA臨床表現(xiàn)多種多樣，中醫(yī)辨證分型種類繁多，按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》將RA分為：濕熱痹阻證、寒濕痹阻、腎氣虛寒、肝腎陰虛、淤血痹阻[21]。姜泉等[22]分析RA患者475例，其中濕熱痹阻型最多，占41.7%，其次為濕熱痹阻合并淤血阻絡(luò)，再次為濕熱痹阻合并肝腎、氣血兩虛，濕熱痹阻合并氣陰兩虛，痰淤痹阻，寒濕痹阻。查青林和何奕婷[23]通過數(shù)據(jù)挖掘的方法對RA患者初診時中醫(yī)四診信息、西醫(yī)疾病指標(biāo)與藥物療效之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了挖掘分析，獲得與藥物療效相關(guān)的證病信息組合，提高了藥物的臨床針對性，從而將中西醫(yī)有機(jī)地結(jié)合起來，實(shí)施有效的個體化治療。

有學(xué)者根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)對RA進(jìn)行辨證分型和診治，如王永幸[24]予對照組18例口服甲氨蝶呤,治療組33例在西藥治療基礎(chǔ)上分型辨證論治：風(fēng)寒痹阻型加用烏頭防己湯加減；寒濕痹阻型加用桂枝附子湯加減；濕熱痹阻型加用宣痹湯和二妙丸加減，風(fēng)濕痹阻型加用羌活勝濕湯加減。結(jié)果顯示，治療組總有效率為93.9%，對照組總有效率為77.7%,治療組明顯優(yōu)于對照組。王安敏等[25]將72例RA分為風(fēng)濕熱毒阻絡(luò)型、痰淤阻絡(luò)型、肝腎虧虛、氣血兩虛型。對照組單純用甲氨蝶呤，治療組用小劑量甲氨蝶呤，再按照以上癥型分別加用五味消毒飲加味、桃紅四物湯加味、補(bǔ)腎養(yǎng)肝祛寒湯、補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)湯。治療組有效率為94%，對照組有效率為80%，治療組效果更好，治療組的藥物不良反應(yīng)也低于對照組。李晶晶和高中恩[26]收集癥型為寒熱錯雜的RA患者病例40例，隨機(jī)分為兩組，對照組20例予以甲氨蝶呤和雙氯芬酸鈉口服，治療組20例加用越婢湯加減。結(jié)果治療組有效率為95%，對照組有效率為75%，治療組也未見明顯的不良反應(yīng)。陶娟等[27]將60例RA患者分為三組，對照組采用雙氯芬酸鈉+柳氮磺胺吡啶+甲氨蝶呤口服，按照中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)寒濕組和濕熱組，在采用西藥的同時，寒濕組加用自擬寒濕方劑口服，濕熱組加用自擬濕熱方劑口服。結(jié)論是中醫(yī)藥辨證分型結(jié)合西藥治療對RA功能改善、病情活動的控制與單純西藥治療相比，具有一定的優(yōu)勢。王建明等[28]將按照中醫(yī)癥型將符合腎虛寒盛證的240例RA患者隨機(jī)分為兩組，對照組120例予甲氨蝶呤,治療組120例予補(bǔ)腎祛寒治尪湯聯(lián)合甲氨蝶呤，結(jié)論是補(bǔ)腎祛寒治尪湯對腎虛寒盛證的RA患者具有緩解癥狀、改善關(guān)節(jié)功能活動、體征及紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白的作用，是治療RA腎虛寒勝的有效中藥，與甲氨蝶呤聯(lián)合用藥有協(xié)同作用，增加療效且能減少甲氨蝶呤的不良反應(yīng)。

3.4分期論治

3.4.1急性期RA病程長，病情會出現(xiàn)反復(fù)，疾病會出現(xiàn)急性期和緩解期交替。在不同階段的癥型也會有所不同。在各期的治療也就各異。周全等[29]將活動期RA(證屬濕熱痹阻)患者60例分為治療對照組，各30例。對照組予口服潑尼松片、甲氨蝶呤、來氟米特片，治療組在對照組用藥基礎(chǔ)上加服加減宣痹湯。兩組均以3個月為1個療程。治療組有效率為90%，對照組有效率為80%。兩組療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。李文燕等[30]將急性期RA病例患者(癥型多以風(fēng)寒痹阻為主，挾有化熱，寒重?zé)彷p，部分亦可濕熱并重)隨機(jī)分為兩組，對照組給予來氟米特口服，治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用桂枝芍藥知母湯，兩組根據(jù)病情需要應(yīng)用非甾體類消炎藥和小劑量激素。結(jié)果顯示，治療組效果好，還可減少來氟米特的不良反應(yīng)。

3.4.2緩解期向小乾[31]將緩解期RA患者隨機(jī)分為兩組，對照組用西藥來氟米特口服治療，治療組在對照組的基礎(chǔ)上加服補(bǔ)宜肝腎、健脾除濕之湯劑。結(jié)論是應(yīng)用補(bǔ)益肝腎、健脾除濕之湯劑協(xié)同來氟米特治療緩解期RA，明顯提高了緩解期RA的臨床療效，臨床癥狀的改善，復(fù)發(fā)次數(shù)明顯減少，療效確切。

4中醫(yī)實(shí)驗(yàn)研究

現(xiàn)在國內(nèi)外常采用RA動物模型有1977年Trentham等[32]建立的膠原性關(guān)節(jié)炎模型，它被認(rèn)為是研究RA的發(fā)病機(jī)制和評價治療藥物的最佳動物模型[33]。還有細(xì)菌學(xué)家于20世紀(jì)50年代創(chuàng)立的大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎模型和卵蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型等[34]。但這些模型只體現(xiàn)了西醫(yī)的病，現(xiàn)在有研究者將中醫(yī)的癥也結(jié)合在這些模型中，建成了病癥結(jié)合的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀＝鹱Ｇ锏萚35]在大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎模型基礎(chǔ)上合用風(fēng)寒濕因素的方法成功建立了大鼠痹證病理模型。肖長虹等[36]以控制溫、濕度及吹風(fēng)等方法并在此基礎(chǔ)上以膠原性關(guān)節(jié)炎造模，建立了風(fēng)寒濕痹證動物模型和風(fēng)濕熱痹證模型。艾景錄等[37]以Ⅱ型膠原免疫注射加雄鼠雌激素應(yīng)用法和雌鼠卵巢切除法，建立了腎虛痹證模型。肖誠等[38]以大黃瀉下加饑飽失常先造成脾虛模型，再以Ⅱ型膠原誘發(fā)RA，以此建立脾虛痹證模型。

5結(jié)語和展望

RA目前仍是威脅人類身體健康的一種疑難病癥，屬于難治性疾病的范疇，但并非不治之癥。單獨(dú)依靠任何一種藥物尚不能達(dá)到理想的治療效果，中西醫(yī)結(jié)合是我國治療RA的一大優(yōu)勢和特色。根據(jù)RA中醫(yī)上的不同癥型分類，以中醫(yī)的整體觀念和辨證論治為理論依據(jù)，采用中西醫(yī)結(jié)合治療RA，取得較為滿意和持久的療效。關(guān)于中西醫(yī)結(jié)合治療RA，當(dāng)務(wù)之急是進(jìn)一步搞好基礎(chǔ)研究，建立適當(dāng)?shù)腞A動物模型，從中醫(yī)辨證角度，將西醫(yī)的病與中醫(yī)的癥契合在動物模型中，根據(jù)與藥物療效相關(guān)的證病信息組合，建立中西醫(yī)結(jié)合的診斷分型標(biāo)準(zhǔn)，在此基礎(chǔ)上，篩選組方，完善基礎(chǔ)理論研究，包含組方中的藥理、藥效、藥動等的研究，適時進(jìn)行單個樣本量足夠的隨機(jī)對照試驗(yàn)，提高RA的治愈率和有效率。

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摘要：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)屬中醫(yī)痹癥范疇，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究，RA屬于自身免疫性疾病，確切病因尚未明確，病理學(xué)改變分為基本病變和各器官病變；西醫(yī)治療基本參照指南，中醫(yī)治療RA，根據(jù)不同的發(fā)病機(jī)制和癥型，以中醫(yī)的整體觀念為依據(jù)進(jìn)行辨證論治，結(jié)合西醫(yī)治療能夠取得較好療效。由于RA的基礎(chǔ)研究相對薄弱，作用機(jī)制也未明確，也沒有完全符合該病的動物模型，需進(jìn)一步搞好基礎(chǔ)研究，建立適當(dāng)?shù)牟“Y契合的RA動物模型，篩選組方，完善基礎(chǔ)理論研究。

關(guān)鍵詞:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；中西醫(yī)；辨證分型

The Morden Research on Traditional Chinese Medicine and Western Medicine Treatment of Rheumatoid ArthritisZHANGQing-li1,YANGWei-bin2,YANGJing1,HUChun-hua1,LIQian1,ZHANGYu-min1. (1.DepartmentofInternalMedicine,HospitalofNationalDefenseUniversity,Beijing100091,China; 2.GraduateSchoolofChinaAcademyofChineseMedicalScience,Beijing100700,China)

Abstract：Rheumatoid arthritis(RA),belongs to poliomyelitis category of traditional Chinese medicine(TCM),and in the modern medical research,RA is a type of autoimmune diseases,though the exact cause is not yet clear,the pathologic changes are divided into basic pathological changes and organ lesions.As for the treatment,western medicine usually refers to the guidance,while TCM looks to the different pathogenesis and manifestations,and give dialectical typing and treatment on the basis of the overall concept in TCM,it′s considered that combined treatment of TCM with western medicine may achieve better curative effect.Because the basic research of RA is weak,the mechanisms are not clear,and there is no animal model fully consistent with the disease,the basic research should be further improved,animal models of RA should be established,formula should be screened,to solidify the theoretic basis.

Key words：Rheumatoid arthritis; Traditional Chinese medicine and western medicine； Dialectical typing

收稿日期：2014-10-13修回日期：2014-01-04編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.040

中圖分類號：R593.22

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)16-2992-04