骨性關(guān)節(jié)炎治療方法的研究進(jìn)展

劉搏宇(綜述)，李宏宇(審校)

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院骨科，南寧 530021)

骨性關(guān)節(jié)炎治療方法的研究進(jìn)展

劉搏宇△(綜述)，李宏宇※(審校)

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院骨科，南寧 530021)

摘要：骨性關(guān)節(jié)炎(OA)是骨科臨床的常見病和多發(fā)病，具有高發(fā)病率、高致殘率的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，對(duì)患者的家庭及社會(huì)造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前臨床上針對(duì)OA的治療方法多種多樣，主要分為物理治療、藥物治療和手術(shù)治療。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者作了大量的臨床及實(shí)驗(yàn)研究，對(duì)各種治療方法作了一定的改進(jìn)，并提出了軟骨移植、基因治療等新方法，為OA的治療提供了廣闊的前景。

關(guān)鍵詞：骨性關(guān)節(jié)炎；膝關(guān)節(jié)；治療方法

骨性關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)是一組以關(guān)節(jié)軟骨退行性病變和關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)增生為主要病理改變的臨床綜合征，好發(fā)于負(fù)重大、活動(dòng)多的關(guān)節(jié)，尤以膝關(guān)節(jié)為主。其臨床表現(xiàn)主要為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和活動(dòng)受限，終末期可致患者關(guān)節(jié)畸形甚至喪失行走能力。調(diào)查結(jié)果顯示，60歲以上的人群中OA的患病率可達(dá)50%，75歲的人群則達(dá)80%，其中20%～30%有臨床癥狀，致殘率可高達(dá)53%[1]。美國(guó)每年用于OA治療的醫(yī)療費(fèi)用達(dá)數(shù)十億美元，住院人次超過(guò)50萬(wàn)[1]。OA的治療一直是臨床工作中的難題，現(xiàn)將OA治療方法及近年來(lái)的研究進(jìn)展綜述如下。

1物理治療

物理治療包括熱療、水療、蠟療、超聲波、微波、經(jīng)皮神經(jīng)電刺激、牽引、針灸、按摩等，主要作用為增加局部血液循環(huán)、減輕炎癥反應(yīng)、改善肌肉緊張度。急性關(guān)節(jié)痛多用冷敷、超聲波治療，亞急性關(guān)節(jié)痛多采用溫水浴、蠟療，慢性關(guān)節(jié)痛常用超短波、熱療、針灸、按摩等療法[1]。近年來(lái)人們發(fā)現(xiàn)體外沖擊波治療(extracorporeal shock wave therapy，ESWT)有改善血液循環(huán)、減輕炎癥反應(yīng)、鎮(zhèn)痛和保護(hù)軟骨的作用，用于治療OA取得了較好的效果。王樸等[2]、Lyon等[3]研究發(fā)現(xiàn)，ESWT具有促進(jìn)軟骨愈合、改善軟骨下骨重建、防止軟骨下骨硬化的作用。Chen等[4]臨床研究表明，與傳統(tǒng)的超聲波治療相比，ESWT對(duì)OA具有更好的治療效果。趙喆等[5-6]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，ESWT能抑制兔膝OA軟骨細(xì)胞凋亡，減輕關(guān)節(jié)軟骨的破壞，有效延緩OA退行性病變。目前，ESWT對(duì)OA的治療作用已得到肯定，但其作用機(jī)制尚未完全明確，且臨床研究仍相對(duì)較少，安全性有待進(jìn)一步評(píng)估，最佳的能量參數(shù)亦無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

2藥物治療

2.1局部藥物治療2007年的骨關(guān)節(jié)炎診治指南建議[7]，對(duì)于手和膝關(guān)節(jié)的OA患者，在采用口服藥前，宜首先選擇局部藥物治療，可使用非甾體類消炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs)的乳膠劑、膏劑、貼劑和非NSAIDs擦劑(辣椒堿等)。這些局部外用藥可以有效緩解關(guān)節(jié)輕中度疼痛，且不良反應(yīng)輕微。

2.2口服藥物治療對(duì)于中重度疼痛的患者，可口服全身鎮(zhèn)痛藥物，一般首選對(duì)乙酰氨基酚，對(duì)乙酰氨基酚治療效果不佳的患者可酌情使用NSAIDs。因其具有良好的鎮(zhèn)痛及抗炎效果，NSAIDs被廣泛應(yīng)用于OA患者的治療，是目前治療OA最常用的藥物，但其不良反應(yīng)也很明顯。傳統(tǒng)的NSAIDs對(duì)血小板聚集功能、胃腸道功能和腎功能有明顯的負(fù)面影響，老年人服用時(shí)需同時(shí)加用H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑或米索前列醇等胃黏膜保護(hù)劑。而選擇性環(huán)加氧酶2抑制劑對(duì)消化道及凝血功能的不良反應(yīng)較小，適用于胃腸道不良反應(yīng)危險(xiǎn)性較高的患者，但使用前仍需評(píng)估患者的腎功能及心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌證。對(duì)NSAIDs治療無(wú)效或不耐受的患者，可使用曲馬多、阿片類鎮(zhèn)痛劑，或?qū)σ阴０被优c阿片類的復(fù)方制劑。由于阿片類藥物具有成癮性和呼吸抑制作用，因此對(duì)于需要長(zhǎng)期用藥的患者和老年患者需慎用。另外，尚有能改善病情、調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)類藥物及軟骨保護(hù)劑，包括雙醋瑞因[8-9]、氨基葡萄糖、鱷梨大豆未皂化物、軟骨素及多西環(huán)素等，此類藥物在一定程度上可延緩病程、改善患者癥狀，但起效慢、療程長(zhǎng)，且作用機(jī)制尚不明確，其療效及安全性有待進(jìn)一步研究。

2.3關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射除局部用藥及口服藥物治療外，關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物注射被認(rèn)為是最有效的治療方法之一。用于關(guān)節(jié)內(nèi)注射的藥物主要有糖皮質(zhì)激素、透明質(zhì)酸鈉、超氧化物歧化酶、臭氧、利多卡因等。糖皮質(zhì)激素具有較強(qiáng)的抗炎作用，可有效緩解疼痛，但對(duì)關(guān)節(jié)的病變無(wú)改善作用，且可加劇關(guān)節(jié)軟骨的損害，從而加重癥狀。故目前主張僅對(duì)持續(xù)疼痛、炎癥明顯且其他藥物治療無(wú)效的OA患者使用，對(duì)于不得不選擇關(guān)節(jié)腔內(nèi)激素注射療法時(shí)應(yīng)采取小劑量、長(zhǎng)間隔的注射原則，間隔時(shí)間≥3個(gè)月，每年注射次數(shù)≤3次，并積極監(jiān)測(cè)和處理激素治療的不良反應(yīng)和可能惡化的原有合并癥等。目前，透明質(zhì)酸鈉在臨床應(yīng)用廣泛，是使用最多的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物，其療效及安全性已得到一致肯定。透明質(zhì)酸鈉作用時(shí)間長(zhǎng)，能有效地抑制免疫損害，并能起到潤(rùn)滑關(guān)節(jié)、緩解關(guān)節(jié)疼痛、促進(jìn)軟骨修復(fù)、改善關(guān)節(jié)功能的作用，且無(wú)明顯的不良反應(yīng)[10-11]。廖春明等[12]、廖浩等[13]研究表明，玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射對(duì)膝關(guān)節(jié)OA(OA of knee，KOA)患者具有良好的療效，能顯著改善患者的癥狀體征，促進(jìn)關(guān)節(jié)功能恢復(fù)，且安全、可靠。臭氧具有抗炎、鎮(zhèn)痛的作用，臨床上常與玻璃酸鈉聯(lián)合注射用于OA的治療。宋玉光等[14]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，臭氧治療能明顯降低KOA兔關(guān)節(jié)沖洗液中細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(interleukin，IL)1β、腫瘤壞死因子α和一氧化氮水平，從而起到保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨、促進(jìn)軟骨修復(fù)、延緩OA病情發(fā)展的作用。王兵等[15]將143例KOA患者隨機(jī)分為玻璃酸鈉治療組、臭氧治療組、玻璃酸鈉聯(lián)合臭氧治療組，治療后分別對(duì)各組療效進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果表明應(yīng)用臭氧治療能有效減輕關(guān)節(jié)疼痛、改善關(guān)節(jié)功能，玻璃酸鈉與臭氧聯(lián)用起效快、效果好，且療效穩(wěn)定。近年來(lái)，國(guó)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)富血小板血漿能釋放多種生長(zhǎng)因子，刺激軟骨細(xì)胞合成，抑制軟骨細(xì)胞凋亡，對(duì)軟骨的修復(fù)具有重要的作用[16-17]。Kon等[18]、Fildardo等[19]、Laudy等[20]的臨床研究表明，對(duì)OA患者進(jìn)行富血小板血漿關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射能有效減輕患者的關(guān)節(jié)疼痛癥狀，改善關(guān)節(jié)功能，并且比玻璃酸鈉有更好的療效。富血小板血漿具有很好的應(yīng)用前景，但其作用機(jī)制尚不明確，且半衰期較短，應(yīng)用于OA患者的時(shí)機(jī)及有效濃度缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，如何解決這些問(wèn)題將是今后的主要研究方向。

3手術(shù)治療

手術(shù)治療的方法主要包括游離體摘除術(shù)、關(guān)節(jié)清理術(shù)、脛骨截骨術(shù)、關(guān)節(jié)融合術(shù)、人工關(guān)節(jié)置換術(shù)等。對(duì)于早期的OA患者，關(guān)節(jié)鏡下關(guān)節(jié)清理術(shù)是有效的治療方法。關(guān)節(jié)鏡下關(guān)節(jié)清理術(shù)是通過(guò)關(guān)節(jié)鏡行軟骨修整、半月板修整、滑膜刨削、游離體摘除、關(guān)節(jié)腔灌洗等。由于具有切口小、出血少、創(chuàng)傷輕、療效好、術(shù)后恢復(fù)快、可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，在臨床開展已經(jīng)非常普遍[21-25]。但關(guān)節(jié)鏡手術(shù)僅可短期內(nèi)緩解癥狀，無(wú)法延緩病程、改變病理性質(zhì)，對(duì)晚期患者效果不佳。脛骨截骨術(shù)適用于關(guān)節(jié)負(fù)重力線不正，負(fù)荷分布不均，一側(cè)負(fù)荷過(guò)重而另一側(cè)完好，或伴有膝內(nèi)翻、膝外翻畸形患者[26]，此法尚存在很大爭(zhēng)議，目前臨床上很少應(yīng)用。關(guān)節(jié)融合術(shù)曾是嚴(yán)重OA患者的主要治療方式。隨著骨科手術(shù)的發(fā)展，由于人工關(guān)節(jié)置換術(shù)療效肯定，關(guān)節(jié)融合術(shù)目前已不再是OA的常規(guī)治療手段，一般僅作為關(guān)節(jié)置換失敗患者的最終補(bǔ)救手段而使用。人工關(guān)節(jié)置換術(shù)是矯形外科領(lǐng)域在20世紀(jì)取得的最重要的進(jìn)展之一，目前人工關(guān)節(jié)置換術(shù)已成為嚴(yán)重OA患者最常用、最有效的治療方法之一。但因其費(fèi)用較高，根據(jù)當(dāng)前中國(guó)國(guó)情，仍有相當(dāng)一部分患者無(wú)法接受關(guān)節(jié)置換手術(shù)治療。

4中醫(yī)中藥治療

中醫(yī)是我國(guó)的國(guó)粹，其治療方法包括中藥治療、針灸、按摩、推拿等。大量的臨床研究表明，中醫(yī)中藥對(duì)OA患者具有肯定的療效，如李金洲等[27]采用獨(dú)活寄生湯加減聯(lián)合關(guān)節(jié)鏡下關(guān)節(jié)清理術(shù)治療KOA患者58例，有效率為96.5%，與單純鏡下清理術(shù)組相比療效顯著；丁方平等[28]用小針刀配合手法松解治療早中期KOA患者，發(fā)現(xiàn)其遠(yuǎn)期療效明顯優(yōu)于口服雙氯芬酸鈉組。中醫(yī)中藥安全無(wú)不良反應(yīng)且簡(jiǎn)便廉價(jià)，在OA的臨床治療過(guò)程中普遍應(yīng)用且深受國(guó)人的喜愛。然而，中醫(yī)對(duì)OA的診斷尚無(wú)統(tǒng)一的辨證分型標(biāo)準(zhǔn)，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案及科學(xué)客觀的療效評(píng)價(jià)體系，且對(duì)OA治療的機(jī)制尚不明確。

5軟骨或軟骨細(xì)胞移植

按照取材來(lái)源，軟骨移植可分為自體軟骨移植、異體軟骨移植和組織工程化軟骨移植，目前臨床上的軟骨移植多為自體軟骨移植。軟骨或軟骨細(xì)胞移植對(duì)伴有軟骨缺損的OA患者具有較好的療效。張洪美等[29]對(duì)72例伴局灶性軟骨缺損的KOA患者采用關(guān)節(jié)鏡下自體軟骨移植術(shù)治療，術(shù)后隨訪12～56個(gè)月，患者疼痛基本消失，膝關(guān)節(jié)活動(dòng)良好，術(shù)后1年復(fù)查磁共振成像提示原軟骨缺損區(qū)的軟骨及軟骨下骨愈合良好。自體軟骨移植對(duì)于伴軟骨缺損的OA患者的療效已得到肯定，但軟骨來(lái)源有限，只適用于小面積、孤立的軟骨缺損。異體軟骨來(lái)源充足，但具有抗原性，易引起排斥反應(yīng)。組織工程化軟骨有望解決以上問(wèn)題，但該技術(shù)尚不成熟，仍停留在實(shí)驗(yàn)室研究階段，其推廣應(yīng)用有待進(jìn)一步研究。

6基因治療

基因治療是指將目的基因?qū)氚屑?xì)胞并通過(guò)適當(dāng)?shù)拇碳ふT導(dǎo)目的基因表達(dá)，從而調(diào)節(jié)靶細(xì)胞的蛋白分泌，達(dá)到治療目的。IL-1受體拮抗劑α(IL-1 receptor antagonist α，IL-1Rα)是當(dāng)前研究最多的目的基因。研究證實(shí)，ILs在關(guān)節(jié)軟骨及滑膜炎癥的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要的角色，IL-1Rα可競(jìng)爭(zhēng)性地與IL-1受體結(jié)合，從而阻斷IL-1的生物活性，防止炎癥的發(fā)生[30]。除此之外，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、胰島素樣生長(zhǎng)因子1、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子3等因具有誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞分化及促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成的作用，也是目前常用的目的基因[31-33]。吳儀等[34]用單純皰疹病毒1型載體介導(dǎo)IL-1Rα行兔膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，發(fā)現(xiàn)IL-1表達(dá)明顯受抑制，關(guān)節(jié)軟骨破壞及滑膜炎癥明顯減輕。張平等[35]將IL-1Rα和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1轉(zhuǎn)染入兔軟骨細(xì)胞，證實(shí)IL-1Rα和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1基因治療能明顯抑制兔關(guān)節(jié)軟骨的炎癥反應(yīng)，且雙基因聯(lián)合治療的效果優(yōu)于單基因治療。參與OA形成的炎性因子眾多，因此靶向于多種炎性因子的治療更為有效，如何進(jìn)行多基因聯(lián)合治療將是今后的研究熱點(diǎn)。

7結(jié)語(yǔ)

OA的治療方法雖多，但由于其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，對(duì)本病的治療仍有很大的局限性，目前臨床上沒有任何一種方法能高質(zhì)量修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨損傷并達(dá)到理想的遠(yuǎn)期療效。組織工程化軟骨的出現(xiàn)為OA的治療帶來(lái)了新的希望，但目前技術(shù)尚不成熟，要取得突破性的進(jìn)展并應(yīng)用于臨床仍有待進(jìn)一步研究?；蛑委熡型∫颍瑥母旧献柚筄A的發(fā)生，尋找更有效的目的基因并實(shí)現(xiàn)多基因聯(lián)合治療是未來(lái)的主要研究方向。

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Research Progress in the Treatment of Tendon OsteoarthritisLIUBo-yu,LIHong-yu.(DepartmentofOrthopedics,thePeople′sHospitalofGuangxiZhuangAutonomousRegion,Nanning530021,China)

Abstract：Osteoarthritis(OA) is a clinically commonly and frequently encountered disease of orthopedics,with high incidence and high disability rate,seriously affecting the quality of the life of patients,and causings heavy economic burden to the family and soceity.Current clinical treatments of OA mainly include physical therapy,drug treatment and surgical treatment.In recent years,domestic and foreign scholars have made lots of clinical and experimental research has and have made some improvement on the various treatments,and have proposed some new treatments such as cartilage transplantation and gene therapy,which provides a wide prospect for the treatment of OA.

Key words：Osteoarthritis; Knee; Treatment methods

收稿日期：2015-02-15修回日期：2015-04-23編輯：相丹峰

基金項(xiàng)目：廣西醫(yī)療衛(wèi)生適宜技術(shù)研究與開發(fā)項(xiàng)目(S201313-05)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.028

中圖分類號(hào)：R274

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)24-4499-03