宮頸癌與水通道蛋白關系的研究進展

張愛笠(綜述)，魏林珍，王海琳※ (審校)

(1.甘肅中醫學院臨床醫學系，蘭州 730000； 2.甘肅省人民醫院婦科，蘭州 730000)

宮頸癌與水通道蛋白關系的研究進展

張愛笠1△(綜述)，魏林珍2，王海琳2※(審校)

(1.甘肅中醫學院臨床醫學系，蘭州 730000； 2.甘肅省人民醫院婦科，蘭州 730000)

摘要：宮頸癌是婦科腫瘤中最常見的一種惡性腫瘤，近年來其發病率呈持續上升趨勢，現在已經逐漸成為我國女性生殖系統惡性腫瘤中發病率最高的疾病，且宮頸癌發病的年齡正日趨年輕化。某些婦科惡性腫瘤(如子宮內膜癌、乳腺癌等)的發生與跨膜疏水性蛋白家族——水通道蛋白(AQP)的表達密切相關。宮頸癌的發生、發展也與AQP的關系非常密切，如果能明確掌握宮頸癌與AQP的關系，勢必會在宮頸癌的診斷與治療方面發揮重要作用。

關鍵詞：宮頸癌；水通道蛋白；分子；器官；轉移

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，原位癌高發年齡為30~35歲，浸潤癌為50~55歲[1]。據資料統計，全球每年有 50 萬左右的新發病例，一半患者死于此病，其中80%發生在發展中國家，在我國每年新發病例有13萬之多，占世界總病例數的28%[2]。我國宮頸癌患病率和病死率占世界總和的1/3，每年約有2萬中國女性死于宮頸癌，給我國人民的身體健康造成嚴重威脅[3]。近年來，年輕女性宮頸癌發病率呈逐漸上升趨勢，Turkistanli等[4]報道，年輕宮頸癌的發病率>20%。而水通道蛋白(aquaporin，AQP)與子宮內膜癌和乳腺癌的發生、發展有密切聯系。現就宮頸癌與AQP關系的研究進展予以綜述。

1AQP

AQP實際上是指一種轉運水分子的特異孔道，主要存在于原核細胞和真核細胞膜上。通過對AQP的研究，逐步揭示了蛋白和分子水平上水分子跨膜轉運調節機制的基本原理。近年來的相關研究發現，女性生殖系統中的一些器官和組織(如：卵泡、子宮、胎盤胎膜等)上存在AQP的豐富表達[5-8]，提示AQP在女性生殖系統的組織細胞定位以及在女性生殖系統液體轉運、微觀病理和生殖系統疾病等方面的功能研究和臨床治療上具有重要意義。

從分子生物學的角度來看，AQP實際上是一類糖蛋白，相對分子質量約為30 000，是古老的跨膜通道蛋白家族中的一員。AQP的一級結構是一條跨胞膜6次的單肽鏈，它的N端和C端均在細胞內部，其內含3個胞外環(A、C、E) 和2個胞內環(B、D)，具有最高同源性的是位于B環和E環上的天冬酰氨-哺氨酸-丙氨酸基元，其是AQP家族成員因子中共同擁有的特征性結構[9]。AQP的三級結構則表現為沙漏模式，其允許水分子自由通過，但絕不允許和水分子非常相像的水質子通過，具有絕對專一性和嚴格篩檢執行性。

迄今為止，研究人員已在哺乳動物的體內發現13種AQP，即AQP0～AQP12，前11種AQP均擁有高度保守的特征性序列，即天冬酰胺-脯氨酸-丙氨酸序列[10]。近些年來發現AQP11的天冬酰胺-脯氨酸-丙氨酸序列相較其他幾種AQP的保守性差一些[11]。AQP廣泛分布于人體的各個器官與組織細胞中，例如，AQP0大多在人的眼中分布表達；AQP1主要分布于紅細胞、血管內皮、腦、眼等中；AQP2主要分布于腎臟；AQP3主要表達分布于皮膚、肺臟等器官；AQP4主要在腦、腎臟等器官中分布；AQP5在唾液腺、淚腺、汗腺等腺體組織中分布；AQP6主要在腎臟分布；AQP7大都在脂肪組織、腎臟、睪丸器官分布；AQP8 主要在睪丸、腎臟、肝臟、胰腺、小腸、結腸等中表達分布；AQP9在肝臟、白細胞、腦、睪丸等中分布；而AQP10則在小腸表達分布等[12]。據相關研究資料證明，AQP的不同亞型有一定的組織特異性，它們分別分布于不同的器官和組織中，與特定的組織功能密切相關[13]。AQP的主要功能是介導不同細胞上水分子的跨膜轉運，從而影響細胞的分化、增殖與凋亡，并參與調控細胞的運動與遷移，且與血管的生成及腫瘤細胞的轉移有很大關系。相關文獻報道，AQP的不同亞型可不同程度地高度表達于多種腫瘤細胞和腫瘤組織中[14-17]，而在宮頸癌組織中表達的6種 AQP亞型，分別為AQP1、AQP2、AQP3、AQP4、AQP5和AQP8[18-22]。

2AQP與宮頸癌

2.1AQP1與宮頸癌AQP1是第1個被鑒定的AQPs成員，幾乎遍布于全身各組織中。已有相關研究證實，AQP1在部分腫瘤組織中表達增多，在腫瘤的生長和轉移中發揮重要作用[23]。丁鳳云等[24]通過采用免疫組織化學增強聚合物法、反轉錄聚合酶鏈反應檢測20例正常宮頸組織(對照組)和89例宮頸癌患者手術切除標本組織中的AQP1和AQP1信使RNA的表達，結果顯示，宮頸癌組織中AQP1及AQP1信使RNA的表達明顯高于正常對照組；有淋巴轉移的患者中此兩種物質亦高于無轉移組；國際婦產科協會分期Ⅲ期組AQP1及AQP1信使RNA也明顯高于Ⅰ、Ⅱ期組，差異均有統計學意義(P<0.05)，表明腫瘤組織中AQP1的表達與腫瘤分期有關，而與患者年齡及腫瘤大小無關，說明AQP1及AQP1信使RNA在宮頸癌組織中呈高度表達，AQP1的表達上調很有可能與宮頸癌的侵襲和轉移有密切聯系。除此之外，沈婕紅等[25]采用免疫組織化學方法對30例宮頸癌、20例宮頸上皮內瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)及10例正常宮頸組織中的AQP1和血管內皮生長因子的表達進行檢測，并對宮頸癌組織中AQP1和血管內皮生長因子的表達進行相關分析，結果顯示，AQP1和血管內皮生長因子的表達呈正相關(rs=0. 467，P<0. 01)，提示兩者在功能上可能存在協同作用，共同促進宮頸癌的侵襲和轉移。

2.2APQ5與宮頸癌人類許多惡性腫瘤的發生、發展過程中均伴有AQP5表達增強，而且其過度表達與腫瘤細胞轉移潛能的增強有關。近幾年，國內外有許多研究認為AQP5在宮頸癌形成及轉移過程中起重要作用。Zhang等[26]研究認為，AQP5在宮頸癌發展過程中發揮著重要的作用，而且其過表達機制很可能與宮頸癌的轉移相關；胡樂和楊永秀[27]采用蛋白質免疫印跡技術檢測AQP和上皮鈣黏蛋白在56例宮頸鱗狀細胞癌、28例CIN及30例正常宮頸上皮組織中的表達與分布特征，并對這兩者表達的臨床病理參數進行統計分析，結果表明，AQP5在正常宮頸上皮、CIN和宮頸鱗癌組織的細胞質和(或)細胞膜上表達逐漸增強，其過表達機制與宮頸癌發生淋巴轉移有關，但與腫瘤組織學分化等級、患者年齡、國際婦產科協會分期及腫瘤大小無關；由此認為，AQP5表達上調與正常宮頸上皮組織發生惡性轉化，甚至宮頸癌的形成相關。AQP5表達增強與異常的上皮鈣粘蛋白表達結合，有可能預示著此與正常宮頸上皮組織發生惡性轉化及原發性宮頸癌發生淋巴轉移有密切關系，并有極大希望為宮頸癌的診療提供一項有前景的治療靶點和生物學標志。

2.3APQ2與宮頸癌陳衛瓊[28]選取正常宮頸上皮組織12例，宮頸鱗癌48例，宮頸腺癌42例，探討AQP1及AQP2與宮頸癌的關系，研究雖僅證實AQP1與宮頸癌的發生、發展關系密切，但亦同時發現正常宮頸上皮組織中AQP2只在腺上皮細胞胞質中表達，而在腺癌組織中AQP2則主要在癌細胞的胞質中表達，此時并不是主要表達于腺上皮細胞胞質中。且AQP2的表達與雌激素和孕激素的濃度有關，并受雌激素和孕激素的調節[20]，故AQP2與宮頸癌的關系較為復雜，有待進一步深入研究。

2.4APQ3與宮頸癌有研究發現，在人端粒酶逆轉錄酶表達陽性的宮頸腺癌中，表達AQP3的基因會發生改變[29]。史永華[30]研究發現，隨著宮頸病變級別的升高，AQP3的表達也逐漸升高，提示AQP3可能與宮頸癌的發生、發展及預后有關。根據以上文獻報道及相關研究結果可得出明確結論，即AQP3在腫瘤組織中的高度表達及其促進和加速腫瘤的發生、發展的作用非常具有明確性。

2.5APQ4與宮頸癌劉明等[19]選取93例標本進行研究，包括正常宮頸鱗狀上皮組織20例；CIN 28例(CINⅠ級病變10例，CINⅡ級病變10例，CIN Ⅲ級病變8例)，患者平均年齡為33.6歲；宮頸浸潤性鱗狀細胞癌45例，患者平均年齡為48.8歲；對上述病例標本進行研究后證實，AQP4主要表達于宮頸鱗狀上皮和腫瘤細胞，伴隨宮頸上皮組織病變惡性程度的升高，AQP4的表達亦呈同步增強趨勢，且AQP4在惡性腫瘤細胞中的表達明顯高于其在正常組織中的表達；由此表明，腫瘤細胞可通過AQP4表達的增強，增加其對水和水溶性物質的通透性，進而促進細胞的代謝和生長；該研究亦證明AQP4在組織間質中未發現表達，從而表明AQP4的表達具備細胞特異性，故對腫瘤間質和血管的生成無顯著影響。李彤[31]在AQP4與宮頸癌轉移的關系研究中發現，AQP4在低分化、中分化及高分化的癌組織與癌旁組織的表達依次呈升高趨勢，且差異有統計學意義；與癌旁組織相比，各不相同的分化程度間的癌組織中AQP4的表達差異均有統計學意義。

2.6APQ8與宮頸癌王曉倩等[32]選取宮頸鱗狀細胞癌108例(其中高、中分化95例、低分化13例；國際婦產科協會分期Ⅰ期17例、Ⅱ期90例、Ⅲ期1例)，CIN Ⅱ級和CIN Ⅲ級47例，正常宮頸上皮組織79例，研究后發現，AQP8在CIN中的表達最多，并且在正常宮頸上皮組織、CIN以及宮頸癌3組病例間的表達差異有統計學意義，而且兩兩間比較差異也有統計學意義。

2.7其他APQ2、APQ3、APQ4及APQ8在宮頸鱗狀上皮組織癌變中的表達與預后亦有關系，趙玉榮等[20]研究發現，50歲以上的圍絕經期及絕經期婦女的宮頸陰道上皮細胞中AQP2銳減，而中老年正是宮頸癌發病高峰期，故AQP2與宮頸癌的關系值得深入研究。茍彩霞[33]研究發現，由慢性宮頸炎至CIN再到宮頸鱗癌的演變過程中，AQP4的表達量逐漸下調，故此認為，AQP4對宮頸鱗癌的發生、發展可能有一定的抑制作用。陳銳等[34]采用實時熒光定量反轉錄聚合酶鏈反應檢測慢性宮頸炎及宮頸癌組織中AQP1、AQP3和AQP8信使RNA的表達，并用免疫組織化學技術研究這幾種AQP在慢性宮頸炎、CIN Ⅲ級和宮頸浸潤癌組織中的定位表達，得出結論認為AQP1、AQP3、AQP8在宮頸癌的發生和侵襲過程中可能發揮著重要作用。

3小結

宮頸癌作為最常見的婦科惡性腫瘤，是全世界女性癌癥死亡原因的首要因素之一，年死亡人數達30萬[35]，宮頸癌已成為全球女性的健康大敵，但目前對于宮頸癌的早期診斷及治療，只能通過有創的病理活檢進行確診，不僅對患者傷害大，而且確診時間較長。因此，期望通過對AQP與宮頸癌關系的深入研究，使AQP表達水平的檢測成為協助診療宮頸癌的一種行之有效的手段。

參考文獻

[1]樂杰.婦產科學[M].7版.北京:人民衛生出版社,2008:116-124.

[2]Schorge JO，Hossein Saboorian M，Hynan L，etal.ThinPrep detection of cervical and endometrial adenocarcinoma：a retrospective cohort study[J].Cancer，2002，96(6):338-343.

[3]Levert M，Clavel C，Graesslin D，etal.Human papillomavirus typing in routine cervical smears.Results from a series of 3778 patients[J].Gynecol Obstet Fertil，2000，28(10):722-728.

[4]Turkistanli EC,Sogukpinar N,Saydam BK,etal.Cervical cancer prevention and early detection-the role of nurses and midwives[J].Asian Pac J Cancer Prev,2003,4(1):15-21.

[5]Skowronski MT.Distribution and quantitative changes in amounts of aquaporin 1,5 and 9 in the pig uterus during the estrous cycle and early pregnancy[J].Reprod Biol Endocrinol，2010,8:109.

[6]Skowronski MT,Kwon TH,Nielsen S.Immunolocalization of aquaporin 1,5,and 9 in the female pig reproductive system[J].J Histochem Cytochem,2009,57(1):61-67.

[7]Tewari N,Kalkunte S,Murray DW,etal.The water channel aquaporin 1 is a novel molecular target of polychlorinated biphenyls for in utero anomalies[J].J Biol Chem,2009,284(22):15224-15232.

[8]Richard C,Gao J,Brown N,etal.Aquaporin water channel genes are differentially expressed and regulated by ovarian steroids during the preiimplantation period in the mouse[J].Endocrinology，2003,144(4):1533-1541.

[9]Jung JS,Preston GM,Smith BL，etal.Molecular structure of the water channel through aquaporin CHIP.The hourglass model[J].J Biol Chem,1994,269(20):14648-14654.

[10]張樂穎,王加啟,卜登攀，等.水通道蛋白研究進展[J].中國畜牧獸醫,2008,35(11):40-43.

[11]Liu H,Wintour EM.Aquaporins in development-a review[J].Reprod Biol Endocrinol,2005,3:18.

[12]安宇,張劍釗,李學軍.水通道蛋白的表達及其調節[J].國際藥學研究雜志,2008,35(5):355-359.

[13]曹澤毅.中華婦產科學[M].2版.北京：人民衛生出版社， 2005:2012-2015.

[14]宗敏茹,金淑杰,張曉靜，等.水通道蛋白在腫瘤細胞中的表達及意義[J].中國實驗診斷學,2008,12(11):1341-1343.

[15]李琦,張寶.水通道蛋白1在鼻咽癌組織中的表達[J].腫瘤防治研究,2010,37(9):1028-1030.

[16]關桂梅,董震,孫克巍，等.喉癌組織中水通道蛋白1的表達與微血管生成的相關性研究及意義[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2009,23(5):219-221.

[17]葉昇,榮健,龍友明，等.水通道蛋白4和高遷移率族蛋白1在晚期胃癌中的表達[J].中山大學學報：醫學科學版，2011,32(1):56-59.

[18]胡曉繼,廖書杰,王世宣,等.水通道蛋白1在宮頸病變中的表達及意義[J].現代婦產科進展，2009,18(7):507-509.

[19]劉明,孫穎,薛翔，等.宮頸鱗癌組織中AQP1和AQP4的表達及意義[J].現代婦產科進展,2008,17(11):824-827.

[20]趙玉榮,賴愛鸞,王麗芳，等.宮頸陰道組織水通道蛋白-2的表達水平及其相關因素研究[J].實用婦產科雜志,2010,26(1):52-56.

[21]姚濟芬,周彩云,韋蘭芳，等.子宮頸癌組織中水通道蛋白8和bcl-2蛋白的表達及其相關性[J].中華婦產科雜志,2008,43(3):205-208.

[22]文建國,張寧,李留霞.水通道蛋白在婦科腫瘤中的研究進展[J].中國婦產科臨床雜志，2008,9(3):235-236.

[23]Clapp C,Martinez De la Escalera G.Aquaporin-1:a novel promoter of tumor angiogenesis[J].Trends Endocrinol Metab,2006,17(10):1-2.

[24]丁鳳云,馬桂芳,宋曙，等.宮頸癌組織中水通道蛋白1mRNA的表達及臨床意義研究[J].中國全科醫學,2011,14(14):1532-1534.

[25]沈婕紅,吳強,孫志華，等.水通道蛋白1和血管內皮生長因子在宮頸癌組織中的表達及相關性[J].皖南醫學院學報,2010,29(5):339-341.

[26]Zhang T，Zhao C，Chen D，etal.Overexpression of AQP5 in cervical cancer:correlation with clinicopathological features and prognosis[J].Med Oncol，2012，29(3)：1998-2004.

[27]胡樂，楊永秀.AQP5在宮頸癌中的過度表達，對于宮頸癌的臨床病理分期及預后有關[D].蘭州:蘭州大學，2013.

[28]陳衛瓊.水通道蛋白1、2和MVD在宮頸癌中的表達及臨床病理學意義[D].長沙：中南大學,2012.

[29]de Wilde J,Wilting SM,Meijer CJ,etal.Gene expression profiling to identify markers associated with deregulated hTERT in HPV-transformed keratinocytes and cervical cancer[J].Int J Cancer,2008,122(4):877-888.

[30]史永華.水通道蛋白對子宮頸癌細胞系的遷移及局部浸潤潛能的影響研究[D].烏魯木齊：新疆醫科大學,2012.

[31]李彤.Aquaporin 4與宮頸癌細胞轉移的研究[D].長春：吉林大學,2012.

[32]王曉倩,史永華,常珩.水通道蛋白8和ERK(1/2)磷酸化在維吾爾族宮頸上皮病變中的表達研究[J].中國現代醫學雜志,2014,24(14):22-27.

[33]茍彩霞.維吾爾族婦女宮頸病變的AQP4，TFPI2，CaM蛋白表達及其臨床意義[D].烏魯木齊：新疆醫科大學,2011.

[34]陳銳，史永華，拉萊·蘇祖克.水通道蛋白AQP1、3、8在宮頸鱗狀上皮組織癌變中的表達及其與預后的關系[J].腫瘤防治研究，2012,39(8)：992-996.

[35]HU X，Schwarz JK，Lewis JS Jr，etal.A microRNA expression signature for cervical cancer prognosis[J].Cancer Res，2010，70(4):1441-1448．

The Progress in the Study of the Relations between Cervical Cancer and AquaporinZHANGAi-li1,WEILin-zhen2，WANGHai-lin2. (1.DepartmentofClinicalMedicine,TraditionalChineseMedicineCollege，Lanzhou730000，China; 2.DepartmentofGynecology,GansuProvincialPeople′sHospital,Lanzhou730000，China)

Abstract:Cervical cancer is the most common malignant tumor among gynecologic tumors,and in recent years the disease incidence has been in a rising trend.which has now become the female genital system malignant tumor of the highest incidence,and the age of onset is becoming younger.The expression of transmembrane hydrophobic protein family—aquaporin(AQP) is closely related to some malignant gynecologic tumors,such as endometrial carcinoma,breast cancer etc.The occurrence and development of cervical cancer has very close relationship with AQP as well,and clear understanding of the relationship between cervical cancer and AQP is bound to play a considerable role for the diagnosis and treatment of cervical cancer in the future.

Key words：Cervical cancer； Aquaporin； Molecule； Organ； Transfer

收稿日期：2015-04-02修回日期：2015-07-31編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.021

中圖分類號：R711.7

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)24-4480-03