子宮癌肉瘤的研究進展

田　江(綜述)，陳美群(審校)

(1.樂山市市中區婦幼保健院產科，四川 樂山 614000； 2.深圳市寶安區婦幼保健院婦產科，廣東 深圳 518133)

子宮癌肉瘤的研究進展

田江1(綜述)，陳美群2※(審校)

(1.樂山市市中區婦幼保健院產科，四川 樂山 614000； 2.深圳市寶安區婦幼保健院婦產科，廣東 深圳 518133)

摘要：子宮癌肉瘤(UCS)是一種較少見的女性生殖道惡性腫瘤，其病因至今尚不明確，臨床表現亦無特異性，很難在術前確診，其診斷金標準為術后組織病理學檢查。因其發病率低，大部分報道均為小樣本回顧性研究，尚無統一的治療模式，目前多推薦行全面分期手術及腫瘤細胞減滅術，術后行個體化輔助治療，多推薦行化療±放療。雖然UCS在臨床較少見，但其侵蝕性強，易于局部浸潤和遠處轉移，即使是早期患者，預后亦極差，因此廣大臨床工作者需提高對UCS的認識以利于早期診治。

關鍵詞：子宮癌肉瘤；分期手術；化療；放療

癌肉瘤是由癌和肉瘤兩種成分組成的惡性腫瘤，又稱惡性中胚葉混合瘤或惡性苗勒氏管腫瘤，現在腫瘤分類專家推薦使用“肉瘤樣癌”一詞。癌肉瘤是較少見的惡性腫瘤，可發生于女性生殖道的任何部位，以子宮癌肉瘤(uterine carcinosarcomas，UCS)最為常見。因UCS的侵蝕性強，即使是早期患者也易發生局部浸潤和遠處轉移，致使廣大患者的預后極差，雖然UCS占所有子宮惡性腫瘤的比例不到5%，但其病死率卻超過所有子宮惡性腫瘤的15%[1]。現在多數研究認為與其預后相關的因素包括腫瘤分期、深肌層浸潤、淋巴血管間隙浸潤、年齡、組織學類型及是否輔助化放療等。現從組織學特征、臨床表現，輔助檢查表現及目前的治療現狀等方面對UCS進行綜述，旨在提高對UCS的認識，以利于提高早期診治率。

1組織學特征

UCS依其間質成分起源可分為同源性和異源性兩種，異源性是指起源于正常子宮間質不具有的組織，如骨肉瘤、橫紋肌肉瘤等；同源性是指起源于正常子宮間質所含有的組織，如纖維肉瘤、平滑肌肉瘤等。大部分UCS只含一種癌組織，而肉瘤組織可有一種或多種。迄今UCS的病因尚不明確，目前就其起源主要有以下3種學說。①碰撞學說:也稱多克隆起源學說，認為癌肉瘤由上皮和間質兩種細胞分化而來；②轉化學說:認為癌肉瘤中的肉瘤成分由癌成分衍生而來；③聯合學說：即單克隆起源學說，認為癌肉瘤起源于普通上皮多能干細胞,在增殖過程中該細胞可分化為上皮和間質兩種成分。然而現在大多數遺傳學研究認為癌肉瘤為單克隆來源,其中癌是核心成分,肉瘤是癌去分化的結果。研究表明，癌肉瘤的癌與肉瘤區域間有組織學過渡帶,該帶的瘤細胞呈上皮與間葉細胞的中間形態和表型，且癌與肉瘤兩種成分有重疊的染色體改變:1q、3q、5p、8q和12p獲得[2]。Armstrong等[3]研究了17例癌肉瘤的基因表達，證明癌與肉瘤成分有相同的p53表達模式,其中5例的外顯子5和8發生相同的p53突變。以上從染色體和基因改變獲得的證據使癌肉瘤單克隆起源學說更具有說服力。

2臨床表現

UCS是一種臨床較少見的子宮惡性腫瘤，2009年國際婦產科聯盟已將UCS歸于子宮內膜癌的一種特殊類型，不再屬于子宮肉瘤的范疇。據統計其年齡調整發病率為6/100萬[4]。2008年的一大樣本隊列研究[5]分析了5024例低分化子宮內膜癌患者和3962例UCS患者，該研究顯示，64%的UCS患者年齡>60歲，平均年齡70歲；與內膜癌患者相比，UCS患者的平均年齡更大(70歲比66歲；P<0.001)；非白種人更多(23%比15%；P<0.001)；臨床分期更高(Ⅲ/Ⅳ期所占比率41%比31%；P<0.001)；與各期別低分化子宮內膜癌相比UCS的5年生存率均更低；即使ⅠA期UCS患者的5年生存率也僅為59%。UCS缺乏特殊的臨床表現，常表現為不規則陰道流血、下腹疼痛、腹部腫物、腹水、宮頸細胞學異常。行盆腔檢查時50%～95%的患者子宮增大，50%的患者可見一息肉樣腫物由宮頸內口脫出[6]。UCS的流行病學特征與典型子宮內膜癌相似，未育、肥胖、高齡、外源性雌激素暴露史、長期服用他莫昔芬等是其高危因素[7]。UCS的侵蝕能力強，生長迅速，有報道即使早期腫瘤僅局限于宮腔內亦常轉移至盆腹腔淋巴結、盆腔軟組織、陰道腹膜表面及肝、肺等[8]。約60%的患者在發現時已有子宮外轉移[9]。

3輔助檢查

UCS術前診斷率極低，需靠術后病理檢查和免疫組織化學分析來明確。當前影像學的研究主要是在確定UCS的術前影像學特點，利于與其他子宮惡性腫瘤相區別，提高早期診斷率，及時制訂恰當的治療方法。

3.1B超UCS的超聲學圖像特點表現為宮腔內中低或中等回聲,向肌層浸潤,或向頸管延伸,具有特殊診斷意義的圖像是宮腔內占位血供豐富,彩色血流呈樹枝狀、條索狀或星點狀,阻力指數低[10]。

3.2磁共振成像UCS的磁共振成像特征為腫塊呈腔內型生長，邊界清楚，并使宮腔擴張。Tanaka等[11]報道的17例UCS患者均表現為大的外突型腫物呈腔內型生長，不伴肌層浸潤，認為UCS早期應為子宮腔內邊界清楚的腫塊。Bharwani等[12]研究了51例UCS的磁共振成像特征，76%的腫瘤輪廓分明，其中61%的邊緣不規則；只有12%浸潤正常子宮肌層，在T1加權成像中76%與子宮肌層呈等信號，71%與子宮內膜呈等信號；在T2加權成像中92%比子宮肌層信號高；與子宮內膜相比，55%呈低信號，41%呈等信號。陸志華等[13]的研究也證實UCS多表現為宮腔內邊界清楚的腫塊影，T1加權成像呈等低信號，T2加權成像呈高信號，病灶內偶爾可見血管流空信號；早期易發生局部或遠處轉移，腫瘤有時也可浸潤子宮深肌層；故認為，當腫物與子宮肌層呈等高信號時應考慮UCS的可能。

3.3CTUCS的增強CT平掃特征為腫瘤呈等低密度影，早期即可見明顯強化的區域，靜脈期或延遲期呈持續延遲強化，與子宮肌層的強化曲線相似，程度亦接近或稍低于子宮肌層，此影像學特征有助于UCS的診斷與鑒別診斷[13]。Teo等[14]研究顯示增強CT掃描時，UCS和正常子宮肌層間呈現不同的衰減信號，有助于鑒別診斷；且增強CT還有利于幫助分期，準確度達89%。

3.4糖類抗原125糖類抗原125作為一種最常見的腫瘤標志物，最常用于篩查卵巢癌，但最近幾年有研究證明其在UCS的表達中有其特殊意義。Huang等[15]分析了54例UCS患者的術前糖類抗原125水平，證明其與宮外轉移及深肌層浸潤有關；單因素分析顯示，臨床分期、術后糖類抗原125水平及雌激素受體陽性與預后明顯相關；但多因素分析僅術后糖類抗原125水平與預后相關。

4治療方法

因UCS較罕見，大部分報道均為回顧性研究且樣本量較小、治療方法不一致，目前已明確UCS是一種分化很差、伴肉瘤化生的內膜癌，2014年美國國家綜合癌癥網指南[16]推薦以手術治療為主，按照卵巢癌的治療方案行全面分期手術及最大范圍的腫瘤細胞減滅術，術后應行個體化輔助治療，除 ⅠA期患者可以僅行觀察外，其他各期患者均建議術后及時行化療±放療。即使處于 Ⅰ 期的患者如果術后沒有聯合輔助治療其復發率亦可高達50%，大量的前瞻性和回顧性研究證明術后輔助化療、放療或放化療可明顯改善預后。Gonzalea Bosquet等[9]研究證實,全面分期手術后輔助放化療較單行手術、單行放療、單行化療可獲得更長的疾病特異生存時間(分別為31、3、15、14個月)，故推薦行個體化綜合治療。

4.1手術治療因臨床分期為影響UCS預后的最重要因素之一，故全面分期手術+最大范圍的腫瘤細胞減滅術為最主要的治療方法。研究顯示[17]，在44例Ⅲ～Ⅳ期UCS患者中，25例完成了腫瘤細胞減滅術,與19例未完成腫瘤細胞減滅術相比其平均總生存期分別為52.3個月、8.6個月，差異有統計學意義(P<0.0001)；行術后輔助治療者的平均總生存期與未行輔助治療者相比分別為30.1個月、4.7個月，差異有統計學意義(P<0.001)；該研究多因素分析結果顯示，僅有腫瘤細胞減滅術和術后輔助治療為總生存期的獨立預后因素。研究顯示[18]，即使對于病灶局限于子宮的患者，也應行全面分期手術并全面仔細檢查盆腹腔，以利于發現隱匿性轉移病灶，提高此類患者術后輔助治療的機會。美國國家癌癥研究所[19]的一項包含1855例UCS患者的臨床研究顯示，不論術后是否行放療，術中行淋巴結清掃術的患者比未行淋巴結清掃術的患者5年總生存期、無瘤生存期及中位生存期均明顯延長。該研究還顯示,雖然行全面的淋巴結清掃對于術后的分期和治療有益，但全面的淋巴結清掃僅可改善無淋巴結轉移患者的生存期，對已有淋巴結轉移者因已存在廣泛轉移，無法改善此類患者的生存期。綜上所述，行全面分期手術+最大范圍的腫瘤細胞減滅術其主要益處在于：明確臨床分期且可得知患者真正的轉移風險,有助于清除早期的微小轉移病灶,降低區域淋巴結的局部復發率。

4.2輔助治療

4.2.1化療因UCS在早期即易發生局部浸潤和遠處轉移，術后聯合化療對提高患者的無瘤生存期和總生存期是必要的，目前最佳的化療方案為異環磷酰胺+紫杉醇聯合化療。對于是否需聯合放療仍應根據體化情況進一步探討。

美國婦科腫瘤學組[20]的一項研究顯示,僅行單藥化療(異環磷酰胺)組(n=91)與行聯合化療(異環磷酰胺/紫杉醇)組(n=88)的中位無進展生存期和中位總生存分別為3.6個月、5.8個月和8.4個月、13.5個月；有效率分別為29%、45%；對于晚期或復發的患者行聯合化療(異環磷酰胺/紫杉醇)比單藥化療(異環磷酰胺)不僅可提高總反應率，還可提高無進展生存期和總生存期。Einstein等[21]亦認為含異環磷酰胺的聯合化療對UCS有較好的療效，該研究中12例患者行異環磷酰胺[1.2 g/(m2·d)×5 d，間隔3周，共3個療程]和順鉑[20 mg/(m2·d)×5 d，間隔3周，共3個療程]聯合化療；15例僅行異環磷酰胺化療[1.2 g/(m2·d)×5 d，間隔3周，共3個療程]；兩組患者在化療期間均加盆腔外照射和短距離照射3個療程；兩組的無瘤生存期無明顯差別，加用順鉑組的化療不良反應增加而治療效果無明顯增加；該研究還表明術后無殘存病灶的UCS即使臨床分期晚者，含異環磷酰胺的聯合化療加放療也是一種有效的方案。近期一項系統評價認為，Ⅲ～Ⅳ期UCS病情持續或復發者行聯合化療(異環磷酰胺和紫杉醇)與單藥化療(異環磷酰胺)相比可明顯降低病死率和疾病進展率；而行全腹放療不能提高生存率；3種方法的不良事件發生率比較差異無統計學意義[22]。對年齡和臨床分期無明顯差別的患者行全腹放療和化療后的病死率和疾病進展率差異無統計學意義。Lacour等[23]研究顯示,行6周期卡鉑和紫杉醇聯合化療組的有效率達62%，中位進展時間為15個月；而未行輔助化療組的中位進展時間為9.5個月。該研究還表明卡鉑/紫杉醇聯合化療與異環磷酰胺/順鉑聯合化療或異環磷酰胺/紫杉醇聯合化療相比可提高UCS患者的耐受性和有效率。美國婦科腫瘤學組的一項研究顯示，對于以前曾行化療失敗的患者，再次行輔助化療其反應率仍不佳[24]。

4.2.2放療行術后輔助放療被認為可顯著降低盆腹腔的局部復發率、延長無瘤生存率，但是否能提高總生存率仍存在爭議。Sampath等[25]分析了1877例UCS患者，認為行術后輔助放療可提高5年無局部區域復發率。歐洲癌癥研究治療組[26]實施了一項Ⅲ期臨床試驗，共有55 874例癌癥患者，其中包含91例Ⅰ～Ⅱ期UCS患者；分為全盆腔放療組和觀察組，兩組UCS患者的總生存率和無瘤生存率比較差異無統計學意義，但放療組的局部控制率顯著提高。美國國家癌癥研究所[27]統計分析了1819例早期UCS患者，其中667例接受了輔助放療，其病死率較未行放療者降低了21%；輔助放療在未行淋巴結切除術的患者中作用最明顯，可使病死率降低25%，而在行淋巴結切除術的患者中對其病死率無明顯影響。Clayton Smith等[28]統計分析了2461例UCS患者，其中890例接受了術后放療，術后放療組和未行放療組5年總生存率分別為41.5%、33.2%(P<0.001)；疾病特異生存率分別為56.0%、50.8%(P=0.005)；該研究還顯示，行術后放療可提高Ⅰ～Ⅱ期UCS患者的總生存率(HR=0.87,P=0.03)，然而對于Ⅳ期UCS患者不僅可提高總生存率(HR=0.63,P<0.001)，還可提高疾病特異性生存率(HR=0.63,P=0.004)。

5小結

UCS是一種少見、侵蝕性強、進展快、預后差的腫瘤，Ⅰ～Ⅳ期患者的5年疾病特異性生存率分別為47%、36%、22%、 10%[29]。因大多數患者在治療時已發生局部浸潤或遠處轉移，故其療效極差，治療后易復發。有報道，超過一半的患者經手術和輔助治療后仍會復發[30]。大多數復發發生在1年內[9]。現多數研究認為，以異環磷酰胺/紫杉醇為主的化療方案可提高其總生存率，輔助放療可有效控制局部復發率，未來聯合運用放化療和分子靶向治療可能有更好的療效。

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The Research Developments in Uterine CarcinosarcomasTIANJiang1,CHENMei-qun2.(1.DepartmentofObstetrics,LeshanShizhongDistrictMaternalandChildHealthHospital,Leshan614000,China； 2.DepartmentofGynecologyandObstetrics,ShenzhenBao′anMaternalandChildHealthHospital,Shenzhen518133,China)

Abstract:Uterine carcinosarcomas(UCS) is a rare female genital tract malignant tumor which lacks characteristic clinical manifestations and its etiology is not clear so far,thus can hardly be diagnosed before surgery.The gold diagnostic standard of UCS is postoperative histopathological examination.The incidence of UCS is low,and most reports are small sample retrospective studies,so it has no unified mode of treatment so far.Current guideline recommends comprehensive staged operation and cytoreductive surgery plus postoperative adjuvant therapy,which is highly individualized，with chemotherapy and/or radiotherapy as preferred option.The UCS is aggressive so local infiltration and distant metastasis may easily happen,even in the early stage.Because of its poor prognosis,awareness of UCS to improve the early diagnosis and treatment in the clinical is needed.

Key words:Uterine carcinosarcomas; Staged operation; Chemotherapy; Radiotherapy

收稿日期：2014-11-03修回日期：2015-07-14編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.018

中圖分類號：R711.74

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)24-4470-04