蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣及相關治療

王海豐

天津市薊縣人民醫院腦內科　301900

蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣及相關治療

王海豐

天津市薊縣人民醫院腦內科301900

摘要蛛網膜下腔出血(SAH)，主要為腦動脈瘤所致，約占80%，是一種臨床常見的急性腦血管病，此病并發癥較可怕，最主要的并發癥為腦血管痙攣(CVS)，是SAH患者死亡及殘疾的主要并發癥之一，CVS的發生是由多種因素引起的，其發生機制較復雜，臨床表現及影像學結果多種多樣。治療上可予鈣拮抗劑、抗氧化劑、自由基清除劑、血管擴張藥等治療，但臨床效果并不是很肯定，臨床轉歸不是很理想，因此，CVS的防治仍需進一步研究，臨床醫生面臨著巨大的挑戰。

關鍵詞蛛網膜下腔出血腦血管痙攣缺血性腦損傷動脈瘤

蛛網膜下腔出血(SAH)，主要為腦動脈瘤所致，約占80%，是一種臨床常見的急性腦血管病，雖然僅占所有卒中的5%～7%[1]，但占卒中死亡的5%[2]。動脈瘤是與動脈分叉和彎曲處管壁所受的血液動力學壓力有關的獲得性病變，囊狀或漿果狀動脈瘤是顱內動脈特有的，出血原因多為漿果狀動脈瘤破裂所致，在過去的數十年中，其他類型卒中的發生率均有所下降，但SAH的發生率卻沒有下降。近年來，SAH的研究取得了很大進步，但由于此病多發生于相對年輕的人群，且死亡率較高，因此是最危險的腦血管病類型之一。SAH會引起多種腦功能障礙、并發癥、病理生理的改變等，如腦水腫、高顱壓、腦代謝紊亂、腦血管痙攣(Cerebral vasospasm,CVS)、低氧血癥等。CVS是主要并發癥，危及生命，故臨床醫生對此類患者要高度重視。

1腦血管痙攣(CVS)

SAH急性期死亡和殘疾率高達70%，而CVS是動脈瘤性SAH患者死亡及殘疾的主要并發癥之一。常在發病后3d出現，5～14d達高峰[3]。其主要不良臨床轉歸包括有臨床癥狀的遲發性神經功能缺損(Delayed ischemic neurological deficit,DIND)、有影像學證據的遲發性腦缺血(Delayed cerebral ischemmia,DCI)和死亡。

CVS的危險因素包括未確認的因子釋放到蛛網膜下腔、蛛網膜下腔積血的部位及血凝塊的厚度、腦室出血、吸煙、飲酒、垂體卒中、鐮狀細胞病、濫用可卡因等，使用可卡因，雖然與SAH發病相關，但最近的研究表明其與CVS的發生以及患者的臨床轉歸無顯著相關性[4]。SAH常引起缺血性腦損傷，根據發生時間和原因可分為急性缺血性腦損傷和遲發性缺血性腦損傷。血管造影中CVS的發生率為30%～70%，其中20%有癥狀。CVS好發于蛛網膜下腔積血較厚的區域。據推測，氧合血紅蛋白是導致CVS的原因，總體上說，約50%的患者在高峰期發生CVS。初次CT掃描結果與CVS發生率密切相關。若CT未見出血或僅在較窄的層面上有出血，發生CVS的可能性較小，若CT發現明顯的血凝塊時，如5mm×3mm或更大時，則幾乎所有患者都會發生嚴重CVS和神經功能缺損。

1.1急性缺血性腦損傷急性缺血性腦損傷又稱早期腦損傷，是指SAH發病后72h內整個腦組織發生的直接損傷，涉及遲發性CVS(3d～3周)出現之前腦組織內發生的所有病理生理學事件，包括顱內壓升高、腦水腫、微循環障礙和BBB破壞等。雖然這種損傷發生于出血早期，但對病情的發展和轉歸卻有著非常重要的影響，是導致SAH患者病死率較高和決定預后的首要原因[5]。有資料表明，約半數SAH患者死于發病后30d內，其中2/3死于48h內。急性缺血性腦損傷是導致SAH預后不良的主要原因之一[6]。

1.2遲發性缺血性腦損傷(DIND)DIND又稱繼發性缺血性腦損傷，是指繼發于CVS的腦缺血導致的神經功能缺損，一般發生在發病后4～7d，最晚可出現在2～3周。常表現為新發的偏癱、失語、癲癇、昏迷等，嚴重者可導致患者死亡。DIND是SAH的一種重要致殘及致死性并發癥[7]。有研究表明，內皮素(ET)和降鈣素基因相關肽(CGRP)的平衡在維持腦血流量的化學調節機制中發揮重要的作用，與CVS的發生有關[8]。SAH后繼發性CVS除與血液直接刺激及血細胞釋放的各種活性物質對腦膜及血管的刺激外，ET含量增加和CGRP含量降低可能也是重要因素。ET是一種具有強烈縮血管作用的血管活性肽，調節內皮細胞合成、分泌和釋放，SAH時，蛛網膜下腔的紅細胞崩解所釋放的血紅素等物質可明顯增加腦脊液ET含量。ET收縮血管的作用比血管緊張素Ⅱ、加壓素和神經肽Y強且持久。CGRP作用于內皮細胞上的受體，通過環磷酸腺苷(cAMP)途徑增加細胞內鈣離子濃度，上調一氧化氮合酶產生ET。內皮細胞產生的ET直接穿過細胞膜，活化平滑肌內可溶性鳥苷酸環化酶通過環磷酸鳥苷通路活化蛋白激酶G，后者作用于Ca2+-ATP酶，使細胞內游離鈣離子減少，從而舒張平滑肌。故SAH后一段時間，神經末梢中CGRP耗竭，血液中CGRP含量逐漸降低[9]。

除血管痙攣外，SAH后腦水腫、腦內血腫、血黏度增高、微血栓形成、皮質擴散性抑制(Corticalspreading depression,CSD)等非痙攣性因素也參與了DIND的發生[10]。

1.3腦微循環障礙腦微循環是腦組織與血液之間的重要交換場所，腦微循環障礙和腦實質內微動脈痙攣有關。腦微循環具有2個特點，即腦血流量(CBF)自動調節和血腦屏障(BBB)。大部分研究表明，SAH后BBB通透性增加出現在SAH急性期，但其病理學機制至今尚未完全明確。通常認為，SAH 后，由于缺血缺氧、血液分解產物及其誘導的各種化學介質等多種因素作用于腦毛細血管，啟動自由基反應、脂質過氧化反應、炎癥反應以及凋亡級聯反應[11]，共同導致BBB破壞。研究表明，急性期BBB損傷是SAH后腦功能紊亂的主要原因之一，并與缺血性腦損傷的發生和臨床預后不良等密切相關[12]。

1.4代謝性改變SAH后可引起血常規中白細胞增高、血糖升高等變化，高血糖在SAH患者中很常見，無論以前是否有糖尿病史，高血糖均會增高遲發性腦缺血的風險[13]。SAH患者在應激狀態下可出現高血糖。高血糖可通過抑制血管舒張和促進血管收縮而引起血管痙攣。血管舒張主要依靠內皮細胞產生的一氧化氮(NO)[14]。體外實驗顯示，高血糖可通過增強煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的氧化作用而降低NO濃度。在正常個體，滴注葡萄糖6h可抑制內皮依賴性血管舒張。高血糖可激活蛋白激酶Cβ,抑制內皮依賴性血管舒張，這也可能是高血糖導致血管痙攣的機制之一。Badjatia[15]等發現，強化胰島素治療可降低SAH患者腦缺血的發生率。但強化胰島素治療的效果仍然存在爭議[16]，可導致低血糖事件增多，而血糖偏低(<4.4mmol/L)可增高SAH患者血管痙攣、腦梗死以及預后不良的風險[17]。

2治療

在過去的30年里，針對CVS的治療已取得明顯進展，但CVS仍是很可怕的，因其造成殘疾率及病死率很高，且并非所有患者的治療效果均理想。在目前眾多的治療方法中，藥物治療仍是首先考慮的有效治療手段。

2.1鈣拮抗劑選擇性鈣拮抗劑是臨床上常用藥物，尼莫地平是臨床使用較多的解痙藥物，起到防治CVS的作用。另一種選擇性鈣拮抗劑尼卡地平也被用于CVS的防治。

2.2抗氧化劑梯利拉扎(Tirilazad)已在4宗>3 500例患者的隨機對照試驗中進行過研究，這種藥物屬于21氨基類固醇類，可抑制鐵依賴性脂質過氧化。其對總體結局唯一有益的作用見于一項單項臨床試驗的單個亞組，即用6mg/(kg·d)治療[另2組分別給予0.2和2mg/(kg·d)]，這一益處未能在平行進行的一項試驗中的相同亞組，也未能在2宗對女性患者甚至更大劑量[15mg/(kg·d)]的進一步試驗中重復出來。女性對梯利拉扎甲磺酸的敏感性似乎不如男性。在一項286例患者中進行的依布硒啉，一種通過谷胱甘肽過氧化物酶作用具有抗氧化活性的有機硒化合物，試驗中發現了相反的作用，它能使SAH后3個月時的結局改善，卻不能使遲發性缺血的頻度有下降。

2.3法舒地爾研究表明，非Ca2+依賴性血管收縮也參與了CVS的發生。2011年，Zhao等[18]在接受外科治療的SAH患者中對法舒地爾和尼莫地平治療進行了比較，結果顯示，兩組間血管造影性CVS、CVS相關性CT低密度影以及不良反應事件發生率均無顯著性差異。不過法舒地爾組轉歸較尼莫地平組更理想(P=0.040)，因此認為其在防治SAH后繼發性腦缺血方面的效果與尼莫地平相近或更優。

2.4降壓藥的使用一項研究比較了近期進行過抗高血壓治療的患者與血壓正常的對照組，治療組再出血率低于對照組，但腦梗死的發生率卻高于對照組，盡管血壓在平均水平，但仍高于對照組。這些均提示，SAH后的高血壓至少在一定程度上是一種代償現象，不應予以干預。與之相一致，進一步研究提示，避免應用抗高血壓藥的同時增加液體攝入可能會降低腦梗死的危險性。團注高滲鹽水(23.4%氯化鈉溶液，2ml/kg)被證實能在90～180min內提高腦灌注壓、降低顱內壓以及提高CVS相應區域的腦脊液，從而改善SAH患者的臨床轉歸，但由于可引起高氯和高鈉血癥，故臨床應用受限制。白蛋白能通過降低腎小球濾過率限制水鹽丟失，但尚無證據支持SAH患者使用膠體液防治CVS[19]。

2.5藥物注射治療動脈內注射血管擴張藥、解痙藥等是新的治療方法，有研究表明，經動脈灌注尼莫地平能使約75%的患者獲得臨床改善，盡管治療后1d時腦實質平均通過時間和選擇性達峰時間縮短，但動脈內尼莫地平治療的效果并不能維持，而且對腦脊液和CVS的影響不明顯，半數患者未能獲得臨床改善，20%的患者還在治療后出現惡化。對于其他動脈內治療藥物，如罌粟堿、維拉帕米[20]、考福新[21]等，目前也在研究中，其防治CVS的臨床效果有待明確。

3結語

CVS作為SAH的一種嚴重并發癥，臨床醫生要高度重視。SAH后腦血管痙攣是多種因素共同造成的結果，了解其發病機制并做好早期預防，藥物治療現不能完全降低SAH患者血管痙攣、遲發性腦缺血以及預后不良的風險。

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(編輯雅文)

收稿日期2014-10-23

中圖分類號：R743.35

文獻標識碼：A

文章編號：1001-7585(2015)13-1716-03