單胺氧化酶抑制劑治療神經退行性疾病的研究進展

張　娜

天津市南開區華苑街社區衛生服務中心　300384

單胺氧化酶抑制劑治療神經退行性疾病的研究進展

張娜

天津市南開區華苑街社區衛生服務中心300384

摘要阿爾茨海默病和帕金森病是兩種常見的神經退行性疾病，嚴重危害老年人健康，給社會帶來沉重的經濟負擔。單胺氧化酶參與了神經退行性疾病的發生和發展，抑制單胺氧化酶的活性可減緩神經退行性疾病病人的癥狀，改善病人記憶和認知功能，提高病人的生活質量。單胺氧化酶抑制類藥物已經過多代發展，現普遍應用于神經退行性疾病的治療。本文就單胺氧化酶與神經退行性疾病的關系及幾種常見單胺氧化酶抑制劑在神經退行性疾病中的治療應用作一綜述。

關鍵詞單胺氧化酶單胺氧化酶抑制劑阿爾茨海默癥帕金森病

神經退行性疾病(Neurodegenerative disease)是一類進行性發展的致殘嚴重并可導致死亡的復雜疾病，是多種由慢性進行性中樞神經組織退行性變性而導致的疾病總稱，包括帕金森病(Parkinson’s disease,PD)、阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)、亨廷頓病(Huntington disease，HD)、肌萎縮側索硬化癥(Amyotrophic lateral sclerosis，ALS)等，其中AD和PD是兩種最常見的神經退行性疾病。隨著人口老齡化，神經退行性疾病已成為嚴重的社會問題，有預測到2040年，神經退行性疾病將超過癌癥成為全球第二大致死病因[1]。我國面臨嚴重的老齡化危機，根據2010年11月底中國第六次人口普查結果，我國60歲及以上老年人口占人口總數的13.26%，神經退行性疾病將給我國帶來沉重的經濟負擔。神經退行性疾病的發病機制復雜，多種神經退行性疾病的具體發病機制的闡述停留在假說階段，至今尚未完全闡明。如何治療該疾病是目前亟待解決的重大難題，近年來隨著對神經退行性疾病不斷深入的研究，針對不同發病機制的治療方法和藥物大量涌現，如抗炎類藥物、神經保護類藥物和干細胞移植等[2]，然而真正進入臨床且療效顯著的藥物或治療方法十分稀少[3]。單胺氧化酶抑制劑(Monoamine oxidase inhibitors，MAOIs)是一類能夠抑制機體內單胺氧化酶(Monoamine oxidase，MAO)活性的物質，曾用于多種疾病的治療，包括AD和PD等神經退行性疾病。本文就單胺氧化酶抑制劑用于治療神經退行性疾病的相關研究報道作一綜述，為尋求治療神經退行性疾病的新思路提供理論依據。

1單胺氧化酶與中樞神經系統

MAO是一種黃素蛋白，以二聚體的形式存在于線粒體膜上。MAO能夠催化內源性或外源性單胺類物質發生氧化脫氨反應，使其失去生理活性。根據MAO的作用底物和選擇性抑制劑的不同，可將MAO分為MAO-A和MAO-B。在中樞神經系統(Central nervous system，CNS)中，MAO-A主要位于神經元軸突中，MAO-B主要定位于膠質細胞[4]。正常生理下，機體可通過調節MAO-A和MAO-B兩種酶的活性來維持單胺類物質的一個穩態平衡[5]。在CNS中，單胺類物質多為神經遞質(Neurotransmitter)，包括兒茶酚胺類(多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素)、色胺類(血清素、褪黑素)和痕量胺類。當MAO-A和MAO-B酶的活性受到影響導致酶活性過高或過低時，引起CNS中單胺類神經遞質的代謝異常，進而引發多種神經系統疾病，如多巴胺在CNS中累積過高可導致精神分裂癥，過低則可導致抑郁癥的發生[6]。也有研究表明，MAO的活性與機體的年齡相關，隨著年齡的增加，腦內MAO-B的活性明顯升高，而MAO-A的變化則不明顯[7]。

2單胺氧化酶抑制劑與神經退行性疾病

隨著對MAO的研究深入，越來越多的學者認識到了MAO活性的升高會導致腦神經遞質代謝紊亂，進而誘發老年神經變性疾病，通過藥物抑制MAO活性能夠改善病人的癥狀，時至今日已開發了多種MAO抑制類藥物[8]。根據MAO存在MAO-A和MAO-B兩種不同的形式，可將MAO抑制劑分為MAO-A抑制劑和MAO-B抑制劑。MAO-A抑制劑主要用于治療神經衰弱、抑郁癥和焦慮癥等病，而MAO-B抑制劑則被認為具有治療AD和PD的潛力[9，10]，故在神經退行性疾病的單胺氧化酶抑制劑藥物中，以MAO-B抑制類藥物居多。過去的幾十年研究發現了大量的單胺氧化酶抑制劑，包括吡唑類、咪唑類、香豆素類、黃酮類、吡咯類、噻唑類、噁唑烷酮類等[11]。總的來說單胺氧化酶抑制劑藥物的發展可以分為三代[11]：第一代包括不可逆的非選擇性單胺氧化酶抑制劑；第二代包括不可逆的選擇性單胺氧化酶抑制劑。第一代和第二代抑制劑應用于臨床時常引發心血管異常、奶酪增壓效應和厭食等副作用[12]，現絕大多數已被限制使用，這些單胺氧化酶抑制劑引發副作用的原因通常認為與抑制單胺氧化酶的不可逆性和非選擇性有關[13]。現研究熱點多為可逆的、選擇性高的單胺氧化酶抑制劑即第三代單胺氧化酶抑制劑。隨著對藥物改造和修飾工藝的改進，目前多種具有選擇性或可逆性的新型第三代單胺氧化酶抑制類藥物得到開發。

2.1單胺氧化酶抑制劑和ADAD又叫老年性癡呆，是一種中樞神經系統變性病，病人癥狀主要表現為記憶力、學習能力、方向感、語言表達能力、理解能力和判斷力等智力的整體漸進性衰退。全球每年AD發病人數超過700萬人次[14]，嚴重影響著老年人的健康。AD發病機理復雜，目前尚不明確，關于AD發病機制的假說有很多，包括β-粉樣蛋白學假說、Tau蛋白學說、膽堿能學說、神經血管學說、氧化應激學說等。MAO與AD密切相關，有研究表明AD病人CNS中MAO-B較正常人要高3倍[15]，大大加快了單胺神經遞質的氧化脫氨作用；除了降低CNS中的神經遞質濃度外，MAO催化的氧化脫氨反應還能生成大量的羥自由基，而氧化應激作用也是導致AD發病機制之一。在AD病人中，包括5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素等多種單胺神經遞質濃度下降[16]，這些研究均表明AD的發生與MAO活性升高有關。

現臨床上，MAO抑制類藥物已作為AD治療的備選方案之一，其治療的機理作用包括改善膽堿系統功能、抗氧化和提高MAO活性，通過抑制MAO酶活性，減緩單胺類神經遞質的代謝，同時也間接達到抗氧化目的[17]。目前已有不少藥物在進入臨床或處于臨床前試驗中，此處僅介紹司來吉蘭、雷沙吉蘭、拉扎貝胺幾種研究較多的MAO抑制劑。

2.1.1司來吉蘭(Selegiline)。司來吉蘭為一種不可逆的MAO-B抑制劑，對AD病人具有緩解記憶功能衰退、認知機能障礙等癥狀的功效，其作用機制包括延長神經遞質尤其是多巴胺的代謝、抗氧化作用，另外司來吉蘭還可刺激THP-1單核細胞生成多種具有神經保護活性的營養因子[18]。然而司來吉蘭的副作用較為明顯，部分病人服用后可出現焦慮、幻覺、運動障礙等癥狀，故近年來不少研究將司來吉蘭進行改造，通過與其他抗癡呆癥藥物相修飾，使其降低了司來吉蘭的副作用并聯合了其他藥物的藥理活性，即使服用低劑量的藥物也能改善病人認知功能，緩解記憶衰退[19]。

2.1.2雷沙吉蘭(Rasagiline)。雷沙吉蘭是一種不可逆的MAO-B抑制劑，其藥效基團為炔丙基胺。雷沙吉蘭也屬第二代單胺氧化酶抑制劑，但與司來吉蘭相比抑制MAO酶活性作用強5~10倍[20]，PD病人每日服用1mg的劑量便能緩解癥狀[21]。此外雷沙吉蘭對長期應用MAO抑制類藥物藥效出現衰退的病人也有改善作用，適用人群更廣。已有體內體外不少研究證實雷沙吉蘭具有抗凋亡作用，可通過降低線粒體膜電位迅速調節與細胞死亡和存活相關的細胞內的信號轉導通路，尤其是雷沙吉蘭能激活包括PCI2細胞在內的多種細胞的Bcl-2、Bcl-xl、蛋白激酶C，減少Bax基因表達，阻止Caspase 3的激活并阻止DNA斷裂成片段[22，23]。由于雷沙吉蘭的代謝產物是一種無活性的非苯丙胺物質，毒副作用小，FDA于2014年6月批準了Teva公司Azilect(雷沙吉蘭)用于臨床治療，雷沙吉蘭有望成為抗AD有效藥物。

2.1.3拉扎貝胺(Lazabemide)。拉扎貝胺是一種短效、可逆并具有選擇性的第三代MAO抑制劑，能特異性的抑制MAO-B的活性。實驗證實[24]拉扎貝胺的抗氧化活性要遠超維生素E和其他MAO-B抑制劑，同時能高效抑制MAO-B的活性，延長單胺神經遞質的半衰期。與司來吉蘭相比，拉扎貝胺選擇性更強，活性更高，并且由于其具有選擇性和可逆性，大大減輕了不良反應，有望用于臨床應用中。

2.2單胺氧化酶抑制劑和PDPD又名震顫麻痹，是最常見的神經退行性疾病之一，發病率僅次于AD。PD以老年人常見，病人表現出靜止性震顫、動作遲緩、肌強直和姿勢反射障礙等癥狀。PD的發病機制尚不明確，其病理改變以黑質-紋狀體系統多巴胺功能不足為主。

MAO-B作為多巴胺分解代謝的關鍵酶，調節著腦內多巴胺的水平，研究表明中樞神經系統中的多巴胺減少和神經元功能的損傷與MAO-B有著密切的關系。有報道人類大腦中70%的多巴胺由MAO-B分解[25]，此外MAO的生化活性可生成大量的羥自由基，羥自由基作為氧自由基中的重要一員，具有嚴重的神經毒性和突觸毒性，同樣參與了PD等神經退行性疾病的發生[26]。通過抑制MAO-B的活性可提高多巴胺的濃度，延長多巴胺的分解代謝，又能降低自由基的形成，從而減緩神經元的死亡過程，有效減緩PD病人的癥狀。用于PD治療的MAO抑制劑包括司來吉蘭、莫非吉蘭、雷沙吉蘭、拉扎貝胺、沙芬酰胺等，由于雷沙吉蘭和沙芬酰胺對帕金森病的緩解作用較為突出，此處僅對這兩種MAO抑制劑作一小結。

2.2.1雷沙吉蘭。如上文2.1.2所述，雷沙吉蘭對單胺氧化酶的抑制能力非常強。有臨床研究通過對404例早期PD病人調查雷沙吉蘭的療效，發現與安慰劑相比雷沙吉蘭能改善病人癥狀，提升了病人的生活質量[27]。多個多中心臨床試驗大樣本研究同樣顯示，病人每日服用1mg的雷沙吉蘭便能改善運動協調等狀況，藥效可維持長達12個月，在經1年的治療后藥物耐受發生率為52.5%~63.8%[28]。雷沙吉蘭的抗PD作用機制主要是抑制MAO-B的活性，延長多巴胺的代謝，此外雷沙吉蘭還具有神經保護作用[27]。

2.2.2沙芬酰胺(Safinamide)。沙芬酰胺屬于苯甲基氨酸衍生物，是一種高效、可逆和專一性很強的MAO-B 抑制劑。臨床試驗結果顯示，PD病人每天給予40~90mg沙芬酰胺，3個月后PD病人UPDRS 運動功能評分降低30%的比例從21. 4% ( 安慰劑組) 提高至37. 5%，病人的運動功能顯著改善[29]。沙芬酰胺為第三代MAO抑制劑，除對MAO-B 抑制的高度選擇性外，對MAO-B的抑制作用是可逆的，停藥8h后MAO-B的活性可完全恢復，因此較其他MAO-B抑制劑相比，沙芬酰胺的生物安全性更高。

目前多方面研究表明MAO參與了神經退行性疾病發生，抑制MAO的活性可緩解病人癥狀，MAO抑制類藥物可作為治療神經退行性疾病的新方向。目前尋找適合臨床應用、可逆、選擇性強、副作用小的單胺氧化酶抑制劑是解決現有MAO抑制類藥物副作用大、藥效不理想的新途徑。現已有不少報道通過修飾單胺氧化酶抑制劑開發了具有藥物小分子量、低毒性、具有靶向性等優點的MAO抑制劑，這些藥物展示出了巨大的治療潛力。隨著對單胺氧化酶抑制劑的深入研究及合成水平、檢測分析等手段的提高，相信在不久的將來可以篩選出一些單胺氧化酶抑制劑，廣泛安全的應用于治療神經退行性疾病。

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(編輯羽飛)

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收稿日期2014-12-21

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