福辛普利聯合補陽還五湯治療早期糖尿病腎病臨床觀察

梁麗芳，卜曉宏，吳桂清

(1. 河北省陽原縣人民醫院，河北 陽原 075800；2. 河北省陽原縣東城中心衛生院，河北 陽原 075800；3. 河北省陽原縣中醫院，河北 陽原 075800)

福辛普利聯合補陽還五湯治療早期糖尿病腎病臨床觀察

梁麗芳1，卜曉宏2，吳桂清3

(1. 河北省陽原縣人民醫院，河北 陽原 075800；2. 河北省陽原縣東城中心衛生院，河北 陽原 075800；3. 河北省陽原縣中醫院，河北 陽原 075800)

[摘要]目的 觀察福辛普利聯合補陽還五湯治療早期糖尿病腎病的臨床療效。方法 以就診順序將符合納入標準的患者隨機分組，2組給予相同的基礎治療，對照組加用福辛普利治療，觀察組在對照組治療基礎上加用補陽還五湯加味方治療。療程結束后觀察比較2組的臨床療效。結果 觀察組總有效率優于對照組(P<0.05)；觀察組的控顯率明顯高于對照組(P<0.05)；治療后觀察組的24h尿蛋白排泄率明顯低于對照組(P<0.05)；BUN、SCr低于對照組，但差異無統計學意義(P均>0.05)；同組比較24h尿蛋白排泄率治療前后差異顯著(P<0.05)，BUN、SCr治療前后比較差異無統計學意義(P均>0.05)。結論 福辛普利聯合補陽還五湯治療早期糖尿病腎病效果理想，能改善腎功能，降低尿微量白蛋白。

福辛普利；補陽還五湯；糖尿病腎病

糖尿病腎病(diabeticnephropathy，DN)屬于微血管病變，是糖尿病最常見、最嚴重的慢性并發癥之一，由于血流動力學和代謝發生異常，容易引起腎血流量升高，腎小球濾過率顯著升高，引起蛋白尿的出現，出現臨床蛋白尿則病情很難逆轉，若不及時采取有效措施治療，腎臟功能日益惡化，往往進行性發展最終導致腎臟衰竭或尿毒癥，后果極其嚴重。早期積極治療，延緩DN的進展意義重大，探討DN的發病機制及尋求有效的防治藥物已成為人類社會對中醫藥研究工作者的迫切要求。筆者采用福辛普利聯合補陽還五湯對DN進行治療，收效滿意，現報道如下。

1 臨床資料

1.1診斷標準

1.1.1糖尿病診斷標準[1]參照1999年WHO糖尿病專家委員會報告：空腹血糖(FBG)>7.0mmol/L，或糖耐量試驗中服糖后2h血糖≥11.1mmol/L，或隨機血糖≥11.1mmol/L。

1.1.2糖尿病腎病分期標準 參照2010年中國2型糖尿病防治指南中糖尿病腎病診斷分期標準[2]。Ⅰ期：腎小球高濾過，腎臟體積增大；Ⅱ期：間斷微量白蛋白尿，患者休息時尿蛋白排泄率(UAER)正常(<20μg/min或<30mg/d)，病理檢查可發現腎小球基底膜(GBM)輕度增厚及系膜基質輕度增寬；Ⅲ期：早期糖尿病腎病期，以持續性微量白蛋白尿為標志，UAER為20～200μg/min或30～300mg/24h，病理檢查GBM增厚及系膜基質增寬明顯，小動脈壁出現玻璃樣；Ⅳ期：臨床糖尿病腎病期，顯性白蛋白尿，部分可表現為腎病綜合征，病理檢查腎小球病變更重，部分腎小球硬化，灶狀腎小管萎縮及間質纖維化；Ⅴ期：腎衰竭期。

1.1.3納入標準 ①符合糖尿病腎病診斷標準；②符合糖尿病腎病分期Ⅲ期；③年齡18～65歲；④未曾使用過本研究觀察藥物者。

1.1.4排除標準 ①不符合診斷標準；②不符合DN分期Ⅲ期；③年齡在18歲以下或65歲以上者；④對治療方案中藥物過敏者和/或已使用過治療方案者；⑤合并感染或糖尿病酮癥酸中毒等糖尿病急性并發癥；⑥非糖尿病腎病或合并其他腎臟病者；⑦合并心、肝、肺等其他嚴重原發性疾病者；⑧行為異常或精神病患者。

1.2一般資料 觀察病例62例均來自陽原縣人民醫院2013年3月—2014年4月的住院患者。以納入順序隨機分為觀察組32例和對照組30例。觀察組男17例，女15例；年齡18～59(49.61±12.32)歲；DM病程1～14(10.24±3.78)年。對照組男16例，女14例；年齡19～63(46.13±10.84)歲；DM病程1～11(9.87±3.92)年。2組性別、年齡、DM病程比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.3治療方法

1.3.1基礎治療 控制血糖：使用胰島素將空腹血糖水平控制在6～7mmol/L，餐后血糖控制在7～10mmol/L。營養治療：計算患者的理想體質量，根據其理想體質量和工作性質，參考原來生活習慣，按照“固定碳水化合物的糖尿病配餐計劃”計算每日攝入總熱量，其中碳水化合物占50%、蛋白質占20%、脂肪占30%。健康教育：向患者講解糖尿病腎病發生的原因、臨床表現、誘發加重因素、治療手段以及疾病預后的相關內容，提高患者對該病的認識，并且對于目前治療方案進行解釋說明，對治療存在的認識誤區進行講解，消除患者的緊張、迷茫以及焦慮等負面的情緒，提高對治療的認識以及依從性，建立治療信心，配合治療。

1.3.2分組治療 對照組：在基礎治療的同時加用福辛普利鈉片(商品名：蒙諾，中美上海施貴寶制藥有限公司生產,國藥準字H19980197)10mg，每日1次。觀察組：在對照組治療基礎上給予補陽還五湯。藥物組成：炙黃芪60g，當歸、赤芍各10g，地龍、川芎、桃仁、紅花各5g。藥物制備與服法：自我院中藥房購藥并代煎，每劑煎為6袋，每日3次，每次1袋飯后1h口服。2組均以4周為1個療程，療程結束后統計療效。

1.4觀察指標 分別于治療前后觀察記錄2組臨床癥狀、體征變化,根據《中藥新藥治療糖尿病的臨床研究指導原則》[3]以及血瘀證研究國際會議1988年修訂的《血瘀證診斷參考標準》[4]中有關內容作為參考標準，主癥：口渴喜飲，氣短懶言，神疲乏力，刺痛、痛有定處。次癥：自汗，多食易饑，肌膚甲錯，肢體麻木，五心煩熱，大便干燥。各主癥分別對應無、輕度、中度、重度，計分為0,2,4,6分；各次癥分別對應無、輕度、中度、重度，計分為0,1,3,5分；觀察并記錄治療前后患者的24hUAE、BUN、SCr變化；觀察記錄不良反應事件。

1.5療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]中藥新藥治療慢性腎炎的臨床研究指導原則中疾病療效判定標準擬定。綜合療效評價以癥狀、體征、腎功能、24hUAER計算療效，分4級判定。臨床控制：患者癥狀體征完全消失，24hUAER正常范圍，腎功能正常；顯效：患者的癥狀體征明顯好轉，腎功能基本恢復正常，24hUAER減少≥40%；有效：患者的癥狀體征有所好轉，腎功能有改善，24hUAER減少<40%；無效：患者臨床表現與上述實驗室檢查均無改善或加重者。總有效率=(臨床控制例數+顯效例數+有效例數)÷總例數×100%；控顯率=(臨床控制例數+顯效例數)÷總例數×100%。

1.6統計學方法 所有數據采用SPSS18.0統計軟件處理。計數資料采用卡方檢驗，計量資料采用獨立樣本t檢驗；2組檢驗采用t檢驗。雙側檢驗，α=0.05為檢驗水準，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.12組治療后總體療效比較 觀察組總有效率明顯高于對照組(2=7.348，P=0.001),觀察組的控顯率明顯高于對照組(2=9.134，P=0.000)。見表1。

表1 2組治療后總體療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療后24hUAER、BUN、SCr比較 2組治療前24hUAER、BUN、SCr比較差異無統計學意義(P均>0.05)。BUN、SCr略低于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)。2組24hUAER治療前后比較差異有統計學意義(P均<0.05)，BUN、SCr治療前后比較差異無統計學意義(P均>0.05)。治療后觀察組24hUAER明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3安全性觀察 治療期間2組均未發現明顯不良反應。

表2 2組治療后24 h UAER、BUN、SCr比較

注：①與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

DN是糖尿病主要慢性并發癥之一，雖然近年來許多學者對其發病機制做了大量研究，但其機制尚未完全闡明。DN基本病理改變是腎小球肥大、硬化，早期臨床特征是微量蛋白尿，由于高血糖、高血脂等因素的影響，腎小球基底膜帶陰離子的硫酸乙酰肝素含量減少，電荷屏障功能減弱，以及過度蛋白非酶糖化致使腎小球基底膜成分異常交聯增加，濾過膜孔徑改變，可使尿蛋白排出量增加[5]。

目前證實其與多種因素密切相關，包括糖代謝紊亂(多遠醇通絡的活化、蛋白激酶C的激活、糖基化終末產物的積聚)、血流動力學異常、氧化應激、細胞因子參與及遺傳因素等[6]。由于DN起病隱匿，一旦進入大量蛋白尿期，腎功能損害加快且進展不可逆轉，進行性發展直至終末期腎衰竭，預后十分嚴重，因此，對于DN必須強調早期預防、早期治療，采用控制血糖、控制血壓、調節脂質代謝及限制蛋白質攝入等綜合性治療措施，但缺乏針對性治療，在防止其發生和惡化方面沒有特效方法。《中國2型糖尿病防治指南(2010年版)》[2]明確提出在腎臟病變早期階段(微量白蛋白尿期)，不論有無高血壓，首選腎素-血管緊張素系統抑制劑(ACEI或ARB類藥物)減少尿白蛋白，因該類藥物可導致短期GFR下降。其作用機制為有效降低血壓，擴張出球小動脈的作用大于擴張入球小動脈，降低腎小球球內高壓；阻斷血管緊張素Ⅱ改變腎小球濾過膜孔徑屏障，增加其通透性的作用效應，減少尿蛋白的濾過；抑制細胞增殖、肥大，減少腎小球細胞外基質蓄積，延緩腎纖維化進展[7]。

福辛普利是新一代含磷酸基的血管緊張素轉換酶抑制劑，該藥自1991年上市以來，在臨床上廣泛使用，其不良反應少，耐受性好，常見的不良反應有頭暈、咳嗽、乏力和胃腸道癥狀等ACEI類藥物共有不良反應。與一般ACEI相比，福辛普利更具有獨特的代償性肝腎雙通道平衡清除的特點，即可同時從腎臟和肝臟排泄，當腎功能不良引起GFR下降時肝臟清除率代償性升高，反之亦然，使機體總清除率保持不變，從而維持穩定、安全的血漿藥物濃度，并且腎功能損害程度不同其藥代動力學及生物利用度都相似，對于腎功能減退的老年患者也不易發生藥物蓄積，因此福辛普利較其他ACEI更適用于DN的治療。福辛普利的使用不受年齡、心、腎、肝臟功能狀態的限制，且具有每天1次用藥長效控制血壓的優勢，其降壓及臟器保護作用也具備堅實的循證醫學證據基礎，因此，福辛普利是ACEI中較為優秀的藥物，可使更多患者獲益[8]。

本觀察中，觀察組總有效率、控顯率明顯高于對照組，表明福辛普利治療早期DN療效確切，聯合補陽還五湯后療效更為理想。治療后觀察組24hUAER明顯低于對照組，表明福辛普利聯合補陽還五湯降低尿微量白蛋白療效可靠；BUN、SCr低于對照組，同組治療前后比較差異無統計學意義，分析原因可能與療程較短，且納入患者尚屬于腎病早期，腎功能指標用于評價早期DN較為不敏感有關，結合觀察組降低尿微量白蛋白的結果，可以認為其能夠改善腎功能，另一方面，使用福辛普利和補陽還五湯后，2組均未發現明顯不良反應，BUN和SCr較之使用前亦沒有增高，可以認為福辛普利單用以及聯合補陽還五湯用于DN都較為安全。

DN屬于中醫“消渴”“尿濁”“水腫”“下消”等范疇，2010年全國科學技術名詞審理委員會公布其中醫病名為“消渴腎病”[9]。對其病機認為是病程遷延，多臟腑受損，并夾有瘀血、水濕、痰濁等實邪，是正虛邪實的共同結果，為本虛標實，虛實夾雜之證[10]。DN由糖尿病遷延不愈而來，患者血液處于高凝、高黏狀態，病程遷延，久病必瘀，故病變不論在何時期均挾血瘀存在，瘀血阻絡是DN的特點，病變初期，陰虛為本，涉及肝腎，以肝腎陰虛燥熱，絡脈瘀阻為主；病變中期陰損耗氣損陽，傷及脾腎，以脾腎氣陰兩虛，絡脈瘀阻為主；病變晚期，氣血陰陽俱虛，臟腑功能受損，濁毒內停，水濕瀦留，瘀阻脈絡，變證峰起[11]。瘀血貫穿DN始終，在DN早期，陰虛燥熱，津液干涸，傷津耗血，血液虧虛，血行澀滯，而成瘀血；在DN中期發展為氣陰兩虛，陰虛導致血行澀滯，氣虛無力推動血行，致使血液停滯脈中，無法暢流，形成瘀血。DN晚期陰損及陽，陽虛寒凝，血液凝滯，形成瘀血。可見瘀血既是DN的病因，又是DN各期不可忽視的病理產物[12]。總之，糖尿病及其并發癥之病機多端，但其關鍵在于氣虛血瘀，氣虛是本，血瘀是標，本虛標實，故氣虛血瘀是本病的根本病機[13]。

補陽還五湯出自于清代王清任《醫林改錯》，是王清任以氣虛血瘀立論的名方，原方組成為“黃芪四兩(生)、歸尾二錢、赤芍一錢半、地龍一錢(去土)、川芎一錢、桃仁一錢、紅花一錢”，其論曰“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀”，用于半身不遂、口眼歪斜、語言謇塞、口角流涎等中風后遺癥，是氣虛血瘀中風后遺癥的常用方。目前臨床使用廣泛，常用本方根據辨證加減治療中風、中風后遺癥、高血壓病、坐骨神經痛、面神經麻痹、腦動脈硬化、冠心病、腎病綜合征、肝硬化、風濕性心臟病、痛經、糖尿病、雷諾氏病等。方中重用黃芪大補元氣，含氣旺血行而瘀血自通之意，與小劑量的當歸、赤芍、川芎、地龍、桃仁、紅花相伍，共奏活血通絡之功，王氏書中有言：“若專用補氣者，氣愈補而血愈瘀……此時用補氣破血之劑，通開血道。”充分體現了補氣化瘀的學術特色，符合《靈樞》“凝澀者，致氣以溫之，血和乃止”的原則，方證合拍，故收良效。

補陽還五湯的化學成分比較復雜，主要含有黃酮、生物堿、苷類、有機酸及其酯、氨基酸及人體必需的20多種微量元素及維生素、鞣質、多糖類等。藥理實驗研究證實其具有改善血流變學和血流動力學、抑制血小板聚集和抗血栓、抗氧化、調節免疫和抗感染、保護血腦屏障、修復神經組織、抑制細胞凋亡、促進骨折愈合等作用[14]。其中的黃芪可促進血漿滲透壓、血小板黏附率和血壓降低，促使腎血流量的增加、血管擴張和微循環的改善，可有效降低蛋白尿的發生率，并對腎小球的基底膜起到保護作用。

補陽還五湯治療DN的資料顯示[15]：①補陽還五湯對DN患者腎功能有一定改善作用，如UAER、24h尿蛋白定量和尿素氮降低；②補陽還五湯在治療DN總有效率方面優于常規治療；③補陽還五湯在降低血肌酐和控制血糖方面與常規治療療效相當。

綜上所述，福辛普利聯合補陽還五湯治療早期DN效果理想，能改善腎功能降低尿微量白蛋白，從而達到延緩糖尿病腎病進展的目的。當然，由于本研究試驗時間短，病例數不多，其長期療效還尚不清楚，有待進一步研究。

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1008-8849(2015)26-2891-03

2014-11-30