血清VEGF、sFlt-1、IGF-1與妊娠期高血壓綜合征母嬰預后關系研究

李桂梅，莊嬋娟，吳美紅

(1. 上海市第五人民醫院浦江分院，上海 201112；2. 上海市第五人民醫院，上海 200240)

血清VEGF、sFlt-1、IGF-1與妊娠期高血壓綜合征母嬰預后關系研究

李桂梅1，莊嬋娟2，吳美紅1

(1. 上海市第五人民醫院浦江分院，上海 201112；2. 上海市第五人民醫院，上海 200240)

[摘要]目的 探討血管內皮生長因子(VEGF)、可溶性血管內皮生長因子受體1(sFlt-1)和胰島素生長因子-1(IGF-1)與妊娠高血壓綜合征(妊高征)母嬰預后的關系。方法 選取妊高征患者85例作為妊高征組，按照妊高征的嚴重程度分為妊娠高血壓19例、子癇前期輕度36例和子癇前期重度30例。選擇同期孕產期健康體檢的孕婦30例和健康體檢的婦女20例分別作為正常妊娠組和健康對照組。檢測3組sFlt-1、VEGF、sFlt-1/VEGF和IGF-1水平，分析妊高征患者sFlt-1、VEGF、sFlt-1/VEGF和IGF-1水平與疾病嚴重程度和胎兒結局的關系。結果 妊高征組和正常妊娠組的VEGF和IGF-1水平均明顯低于健康對照組(P均<0.01)，而妊高征組明顯低于正常妊娠組(P<0.01)，VEGF和IGF-1水平隨著妊高征患者病情的加重而降低(P均<0.01)；妊高征組和正常妊娠組的sFlt-1和sFlt-1/VEGF水平均明顯高于健康對照組(P均<0.01)，而妊高征組的水平明顯高于正常妊娠組(P<0.01)，sFlt-1和sFlt-1/VEGF水平隨著妊高征患者病情的加重而升高(P<0.01)。妊高征患者的血清sFlt-1/VEGF水平與胎兒生長受限、胎兒窘迫、新生兒窒息和新生兒死亡的發生率呈正相關，血清IGF-1水平與胎兒生長受限、胎兒窘迫、新生兒窒息和新生兒死亡的發生率呈負相關。結論 妊高征患者血清sFlt-1/VEGF水平明顯升高，而IGF-1水平明顯降低，并隨著病情的加重升高或降低更為明顯，二者參與妊娠高血壓疾病的發生發展，與胎兒的預后有關。

血管內皮生長因子；可溶性血管內皮生長因子受體1；胰島素生長因子-1；妊娠高血壓綜合征

妊娠高血壓綜合征(簡稱妊高征)是常見病，多發生于妊娠的中晚期，常常合并胎兒宮內生長受限、胎兒宮內窘迫、早產，甚至胎兒出現死亡[1]。目前妊高征的發病機制尚不清楚，但細胞因子與妊高征的發生發展關系越來越得到學者們的重視[2]，其中血管內皮生長因子(VEGF)、可溶性血管內皮生長因子受體-1(sFlt-1)和胰島素生長因子-1(IGF-1)與妊高征的關系已經成為研究的熱點。本研究通過檢測妊高征患者的sFlt-1、VEGF、sFlt-1/VEGF和IGF-1水平，探討了其與妊高征母嬰結局的關系，現報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2013年1月—2014年12月在上海市第五人民醫院浦江分院就診的符合妊高征診斷的單胎妊娠征患者85例作為妊高征組，年齡22～40(27.83±2.83)歲；孕周28～35(32.26±0.93)周；體質量指數(27.33±1.76)kg/m2；孕次1～3(1.27±0.72)次；按照病情嚴重程度分為妊娠高血壓19例，子癇前期輕度36例，子癇前期重度30例。選擇同期孕產期健康體檢的孕婦30例作為正常妊娠組，年齡22～40(27.86±1.97)歲；孕周28～35(32.87±0.89)周；體質量指數(27.86±1.83)kg/m2；孕次1～3(1.29±0.59)次。選擇同期行健康體檢的婦女20例作為健康對照組，年齡22～40(27.44±2.94)歲；體質量指數(27.47±1.82)kg/m2。均排除有肺炎、肝炎、結核等急慢性炎癥性疾病者，有免疫性疾病、糖尿病、高血壓、腎臟疾病、惡性腫瘤者。3組年齡、體質量指數比較差異無統計學意義，具有可比性。

1.2研究方法 檢測3組sFlt-1、VEGF、sFlt-1/VEGF和IGF-1水平，分析妊高征患者sFlt-1、VEGF、sFlt-1/VEGF和IGF-1水平變化與疾病嚴重程度和胎兒結局的關系。

1.2.1標本的采集 所有納入對象當天采集外周靜脈血約3 mL，注入不含抗凝劑的真空采血管，放置在室溫30 min后，采用離心機以3 500 r/min離心，收集血清放置在-80 ℃的冰箱中待測。

1.2.2sFlt-1、VEGF和IGF-1的檢測 采用酶聯免疫吸附法測定sFlt-1和VEGF水平，試劑盒購自美國BioSource公司，按照試劑盒說明操作；采用平衡飽和競爭免疫分析方法測定IGF-1水平，試劑盒購自美國DSL公司，按照試劑盒的要求進行操作。

1.2.3胎兒生長受限和窘迫的診斷 胎兒生長受限的診斷為出生體質量低于同齡同性別胎兒平均體質量的2個標準差或第10百分位數，或孕37周后胎兒出生體質量小于2 500 g。胎兒窘迫的診斷標準為胎心率>160次/min或者<120次/min；胎兒電子監護晚期減速，變異減速；羊水糞染；胎動異常；胎兒酸中毒[pH<7.20，p(O2)<10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，p(CO2)>60 mmHg]；胎兒的生物物理評分≤3分。

2 結 果

2.1不同組sFlt-1、VEGF、sFlt-1/VEGF和IGF-1水平比較 妊高征組和正常妊娠組的VEGF和IGF-1水平明顯低于健康對照組(P均<0.01)，而妊高征組明顯低于正常妊娠組(P<0.01)；妊高征組和正常妊娠組的sFlt-1和sFlt-1/VEGF水平明顯高于健康對照組(P<0.01)，而妊高征組的水平明顯高于正常妊娠組(P<0.01)。見表1。

表1 不同組sFlt-1、VEGF、sFlt-1/VEGF和IGF-1水平比較

注：①與健康對照組比較，P<0.01；②與正常妊娠組比較，P<0.01。

2.2sFlt-1、VEGF、sFlt-1/VEGF和IGF-1水平與妊高征嚴重程度的關系VEGF和IGF-1水平隨著妊高征患者病情的加重而降低(P均<0.01)，而sFlt-1和sFlt-1/VEGF水平隨著妊高征患者病情的加重而升高(P<0.01)。見表2。

2.3妊高征患者sFlt-1/VEGF和IGF-1水平與胎兒結局的相關性分析 妊高征組發生胎兒生長受限11例，胎兒窘迫12例，新生兒窒息6例，新生兒死亡2例，不同胎兒結局母親血清sFlt-1/VEGF和IGF-1水平見表3。相關分析顯示，血清sFlt-1/VEGF水平與胎兒生長受限、胎兒窘迫、新生兒窒息和新生兒死亡的發生率呈正相關(r=0.34，0.65，0.53，0.36，P均<0.05)；而血清IGF-1水平與胎兒生長受限、胎兒窘迫、新生兒窒息和新生兒死亡的發生率呈負相關(r=-0.23，-0.54，-0.17，-0.48，P均<0.05)。

表2 sFlt-1、VEGF、sFlt-1/VEGF和IGF-1水平與妊高征嚴重程度的關系

注：①與妊娠期高血壓比較，P<0.01；②與子癇前期輕度比較，P<0.01。

表3 不同胎兒結局母親血清sFlt-1/VEGF和IGF-1水平

3 討 論

VEGF是重要的血管生成調節因子，是高度的保守型糖蛋白，是生理或者病理性血管生成中不可缺少的血管生長誘導因子，具有促進內皮細胞分裂和加速血管生成的作用。在正常妊娠中，VEGF在胎盤的滋養層細胞、蛻膜和胎盤內膜均有顯著表達，主要由滋養層細胞分泌，并隨著妊娠時間的延長，VEGF表達水平出現明顯增加，到孕16周左右達到高峰，之后逐漸下降，與胎盤的發育呈正相關[3]。病理性妊娠時，由于全身小動脈痙攣，局部組織缺氧缺血，胎盤釋放一系列有毒的細胞因子進入母體循環，損傷內皮細胞，導致血管的通透性增加，內皮功能進一步紊亂，縮血管物質合成增多，進一步促進胎盤的血管收縮[4]。由于胎盤的缺氧缺血，其分泌VEGF減少，影響滋養層細胞的分化和增殖，對滋養層細胞具有限制其浸潤的能力，并減弱細胞與細胞之間、細胞與基質之間的作用，致滋養層細胞侵入缺陷，螺旋小動脈的生理性變化僅限于蛻膜層，導致子宮肌層和蛻膜的其他部分不產生這種生理性變化，使胎盤的血管重塑障礙，進一步導致胎盤缺氧缺血[5]。由于機體合成VEGF能力的降低導致內皮細胞和滋養層細胞損傷修復過程發生障礙，胎盤的血液灌注量進一步減少，故使病情加重[6]。本研究發現妊高征患者的VEGF水平明顯低于正常妊娠和健康體檢者，且隨著病情的加重，VEGF水平明顯降低，與文獻[7]報道的VEGF在子癇前期、子癇患者胎盤組織中的表達出現明顯下降并隨著病情的進展，其表達水平下降相一致。

sFlt-1是VEGF受體Flt-1的剪切變體，最早在人臍靜脈內皮細胞上發現，隨后在人絨毛膜和滋養細胞被檢測到，其可以與VEGF結合，但不能發生轉錄，故最終阻斷VEGF的生物學效應，影響滋養層細胞的增殖和浸潤，引起血管功能障礙，導致胎盤缺氧缺血，引起妊娠高血壓[8-9]。在正常妊娠時，在早孕和中孕期外周血的sFlt-1水平相對較為恒定，在妊娠33～36周時，sFlt-1水平明顯升高，直到分娩，分娩后sFlt-1水平明顯下降。本研究發現妊高征組的sFlt-1水平明顯高于正常妊娠組和健康對照組，并隨著妊高征病情的加重，sFlt-1水平明顯升高。sFlt-1參與妊娠高血壓的發病可能與下列因素相關：妊高征患者全身毛細血管痙攣，血管內皮細胞損傷，導致縮血管和舒血管的細胞因子失衡，胎盤局部缺氧缺血，使血管內皮細胞進一步損傷，從而釋放大量的活性細胞因子，進一步加重妊娠高血壓病情[10-11]。本研究還顯示，隨著病情的加重，sFlt-1/VEGF水平明顯增加，故認為sFlt-1/VEGF參與了妊娠高血壓的病理過程；另外妊高征患者的sFlt-1/VEGF水平與胎兒生長受限、胎兒窘迫、新生兒窒息和新生兒死亡具有明顯相關性，說明sFlt-1/VEGF水平是評估妊高征母嬰預后的重要指標之一。

IGF-1由絨毛小葉合體滋養細胞、胎膜平滑絨毛層細胞和細胞滋養層細胞分泌，在正常妊娠中，其可以促進滋養細胞的侵入和遷移，并且促進妊娠早期蛻膜和絨毛對葡萄糖和氨基酸的轉運，在胎兒的循環建立前，胎盤從周圍汲取養分，促進胎兒主要器官的發育和成熟，調節胎兒的正常代謝[12]。IGF-1的主要功能是擴張血管和參與血壓的調節，其可以通過促進機體舒血管物質的合成而起到舒血管作用[13]；可以促進血管平滑肌合成NO水平，從而使血管擴張。而在妊娠高血壓疾病中，滋養層細胞分泌的IGF-1水平降低，使滋養細胞分泌基質金屬蛋白酶明顯減少，蛻膜化的子宮基質中分泌胰島素樣生長因子結合蛋白-1明顯增加，導致滋養層細胞侵入子宮受限，使螺旋小動脈的重鑄過程出現障礙，最終導致妊高征，故IGF-1水平的下降可能是引起血壓上升的原因之一[14-15]。本研究表明，妊高征組的IGF-1水平明顯低于正常妊娠組和健康對照組，且隨著病情的加重，其水平逐漸降低，說明IGF-1水平與妊高征發生發展具有明顯相關性；另外妊高征患者IGF-1水平與胎兒生長受限、胎兒窘迫、新生兒窒息和新生兒死亡呈明顯負相關，說明IGF-1水平與妊高征患者胎兒的預后呈負相關，IGF-1水平降低預示著胎兒預后不良。

綜上所述，妊高征患者血清sFlt-1/VEGF明顯升高，而IGF-1水平明顯降低，且隨著病情的加重升高或降低更為明顯，二者參與妊娠高血壓疾病的發生發展，與胎兒的預后有關。

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Study on the relationship between maternal prognosis and serum VEGF, sFlt-1, IGF-1 in patients with pregnancy-induced hypertension

LI Guimei1, ZHUANG Chanjuan2, WU Meihong1

Objective It is to observe the levels of vascular endothelial growth factor (VEGF), soluble vascular endothelial growth factor receptor 1 (sFlt-1) and insulin-like growth factor-1 (IGF-1) in patients with pregnancy-induced hypertension and their impact on the outcome of fetus. Methods 85 patients with pregnancy-induced hypertension were observed as pregnancy-induced hypertension group, and were divided into 19 cases in pregnancy-induced hypertension, 36 cases in mild preeclampsia and 30 cases in severe preeclampsia according to the severity of pregnancy-induced hypertension. 30 healthy pregnant women and 20 health women were selected as normal pregnancy group and healthy control group at the same period. The levels of sFlt-1, VEGF, sFlt-1/VEGF and IGF-1 were detected in the three groups, and their relationship with severity of the disease and fetal outcomes were analyzed. Results The levels of VEGF and IGF-1 in pregnancy-induced hypertension group and normal pregnancy group were significantly lower than those in healthy control group (P<0.01), and the levels of those in pregnancy-induced hypertension group were significantly lower than those in normal pregnancy group (P<0.01), and the levels of VEGF and IGF-1 in patients with pregnancy-induced hypertension decreased as the severity increased (P<0.01). The levels of sFlt-1 and sFlt-1/VEGF in pregnancy-induced hypertension group and normal pregnancy group were significantly higher than those in healthy control group (P<0.01), and the levels of those in pregnancy-induced hypertension group significantly higher compared with normal pregnancy group (P<0.01), and the levels of sFlt-1 and sFlt-1/VEGF in patients with pregnancy-induced hypertension increased as the severity of pregnancy-induced hypertension increased(P<0.01). There were positively correlated among sFlt-1/VEGF levels and fetal growth restriction, the incidence of fetal distress, neonatal asphyxia and neonatal mortality; at the same time, there were negatively correlated among IGF-1 levels and fetal growth restriction, fetal distress, neonatal asphyxia and neonatal mortality rates. Conclusion The levels of sFlt-1/VEGF in patients with pregnancy-induced hypertension increase, whereas IGF-1 levels appear lower, and the levels of those are more obvious with increasing severity and they are involved in hypertensive disorders of pregnancy progression, and related to the fetus prognosis.

vascular endothelial growth factor; soluble vascular endothelial growth factor receptor 1; insulin-like growth factor-1; pregnancy-induced hypertension

李桂梅，女，主治醫師，從事婦科及產科臨床工作。

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.26.009

R0714.246

A

1008-8849(2015)26-2880-04

2015-03-09

(1.Huangpu Branch of Shanghai Fifth People’s Hospital, Shanghai 201112, China; 2. Shanghai Fifth People’s Hospital, Shanghai 200240, China)