呼吸興奮劑對慢性阻塞性肺疾病患者急性發作期中樞呼吸驅動的影響*

李德正 劉東國 張立衛 張震 夏坤剛 陶英秀 魏景亮

慢性阻塞性肺疾病是一種可以預防和可以治療的常見疾病，具有持續存在的氣流受限特征，逐漸進展，伴有氣道和肺對有害顆粒或氣體所致慢性炎癥反應的增加，急性加重和合并癥影響患者整體疾病的嚴重程度[1-2]，可引起呼吸衰竭。在機械通氣被廣泛應用之前，呼吸興奮劑在呼吸衰竭的治療中曾得到廣泛的應用，它通過刺激呼吸中樞或周圍化學感受器、增加呼吸驅動、增加呼吸頻率來達到治療目的[3]，但其在治療呼吸衰竭的成效方面一直存在爭議，相關研究也較多，但從對患者中樞呼吸驅動的影響方面來進行分析闡述的相關研究甚少，本文將做一簡要概述。

1 中樞呼吸驅動

人體的呼吸調節通過呼吸控制系統來實現，呼吸控制系統非常復雜，由多個環節組成，大致可以分成5個部分：傳感器、傳入神經、呼吸中樞、傳出神經、效應器官（呼吸肌：膈肌、肋間肌、咽喉肌、腹肌）等等，任何一個環節異常都可能導致呼吸調節的異常，位居核心環節的呼吸中樞的作用就更為重要。膈肌活動電圖、每分通氣量、口腔最大吸氣壓、呼吸肌做功率、膈神經電圖、平均吸氣流速等較多指標都能反映呼吸中樞輸出驅動的強弱，但因受多因素的影響這些指標不能被廣泛應用。隨著研究的深入，P0.1逐漸得到大家的認可，目前P0.1被公認為是反映中樞呼吸驅動水平的較好指標[4-5]，它是指吸氣相第0.1秒的口腔阻斷壓，它具有其他指標的很多優點，而且由于其測定時氣道內氣流量為零、氣道及胸壁的反射活動也不明顯，因此可以幾乎不受呼吸肌力量與速度、肺的牽張反射、呼吸系統阻力、氣體粘滯性等因素的干擾，因為除外了呼吸系統力學等因素的影響，在神經通路正常、除外意識等因素影響下，P0.1可以反映呼吸中樞吸氣驅動的大小，且其測定方法簡單、無創、重復性較好。

2 慢性阻塞性肺疾病患者的中樞呼吸驅動

慢性阻塞性肺疾病是一種常見病，而且其患病率呈上升趨勢，我國流行病學調查顯示40歲以上人群的慢性阻塞性肺疾病的患病率為8.2%[6]，有性別差異，男女發病率不同[7]，全球每年約有275萬人死于慢性阻塞性肺疾病，占疾病死因的第3位[8-9]，給家庭及社會帶來沉重的負擔。全球疾病負擔研究（Global Burden of Diseases，GBD）指出，2010年慢性阻塞性肺疾病在中國疾病負擔排名位居第3位，預計至2020年慢性阻塞性肺疾病將位居全球疾病負擔的第5位[10-11]。這足以引起從事呼吸病學研究的專家學者們的高度重視，積極探尋慢性阻塞性肺疾病新的診治方法及方向。

自20世紀80年代起，呼吸功能檢測越來越受到專家學者們的重視，通過呼吸功能檢測可以對呼吸功能受損的程度、性質、損害的可逆性等做一較客觀的評價，并且可能對患者的治療療效等做出評估，目前對慢性阻塞性肺疾病患者呼吸調節機制的研究是近年來國際呼吸學科領域內的熱點話題，通過多方位、多層次的研究，專家學者們得出了一些不同的研究成果。關于中樞呼吸驅動強弱的影響因素，專家們也做了大量的工作，目前多認為PaCO2、PaO2、pH值等因素與之有關。為了探究二氧化碳刺激對中樞呼吸驅動的影響，WHitelaw等[12]以正常人為研究對象，以P0.1作為中樞呼吸驅動的研究指標，結果發現P0.1與終末期二氧化碳分壓呈指數函數關系；Gothe等[13]在研究中也發現二氧化碳分壓與中樞呼吸驅動呈明顯的相關性，數據分析結果提示兩者呈直線相關；而對于動脈氧分壓對中樞呼吸驅動的影響，Maltais等[14]專家做過相關的研究，研究結果提示動脈氧分壓與P0.1呈明顯的相關性，動脈氧分壓的降低會引起P0.1代償性的升高；蘇新明等[15]以慢性阻塞性肺疾病患者為研究對象進行了相應的研究，也得出了類似的結論，數據分析結果提示動脈氧分壓與P0.1呈明顯的負相關（r=-0.62，P<0.05），另外還與靜息能量代謝有一定的相關性，但是動脈二氧化碳分壓與P0.1的相關性不明顯。P0.1除與以上因素有關外，還有其他一些因素也會對中樞呼吸驅動有影響，比如呼吸阻力負荷等[16]。而對于慢性阻塞性肺疾病患者中樞呼吸驅動的變化趨勢，專家和學者們也進行過不同程度的研究，大多數學者認為慢性阻塞性肺疾病患者的中樞呼吸驅動能力相對于正常人來說是增強的。Appendini等[17]通過研究發現，無論有無二氧化碳的潴留，對處于臨床穩定期的慢性阻塞性肺疾病患者來說其P0.1都是增高的，季蓉[18]、楊鶴[19]、Tardif等[20]專家的研究也表達了類似的觀點，但是也有很少一部分學者持有不同意見。

睡眠是人類的一種生物本能，對于慢性阻塞性肺疾病患者來說，由于睡眠時期的特殊性，肺功能會在睡眠狀態下進一步下降，而這反過來又會影響患者的睡眠。另外由于可能存在夜間咳嗽、喘憋等問題，慢性阻塞性肺疾病患者相對于正常人來說，更容易存在入睡困難、維持睡眠差、白天睡眠過多、睡眠結構紊亂以及覺醒發作次數多的很多問題，而睡眠障礙帶來的不僅僅是由于缺乏睡眠而導致的嗜睡問題。正常人在睡眠期可出現中樞呼吸驅動的明顯下降，而對于慢性阻塞性肺疾病患者來講，對于睡眠中中樞呼吸驅動的變化趨勢，專家們也有不同的見解。由于睡眠時期人體狀態的特殊性，人體對低氧和高碳酸血癥刺激的敏感性較白天有所下降[21]，且睡眠狀態下人體對呼吸困難的感覺明顯減弱甚至消失，而人體對呼吸困難的感覺難受程度與呼吸驅動強弱是呈正相關的[22]，據此及其他一些相關原因一部分專家學者們認為在睡眠狀態下中樞呼吸驅動是減弱而非增強的。筆者在以往的相關研究中也發現，在睡眠狀態下，慢性阻塞性肺疾病患者的中樞呼吸驅動是有一定程度的下降，不論是在急性發作期還是在緩解期都是這種結果，與以上專家學者們的觀點一致。但一部分專家學者也持不同的觀點，他們認為由于睡眠狀態下肌肉松弛等因素的影響導致氣道內氣流阻力增加，人體為了維持有效的通氣量就會出現中樞呼吸驅動代償性的增高，而這些將有待于進一步的研究探討來證實。

慢性阻塞性肺疾病中后期很容易出現呼吸肌疲勞[23]，出現呼吸肌肌力的下降，呼吸肌肌力減弱可以促使P0.1出現代償性的升高，而P0.1長時間處于一高水平輸出狀態會加重呼吸肌疲勞甚至出現呼吸肌收縮功能失代償。Capdevila等[24]通過研究發現，慢性阻塞性肺疾病患者的中樞呼吸驅動較正常人高，但是由于受呼吸肌疲勞等因素影響，吸氣驅動效果較正常人卻是降低的，說明呼吸肌疲勞發展到一定程度，P0.1的升高便不能再使呼吸肌產生相應的收縮力。

3 呼吸興奮劑對慢阻肺患者急性發作期中樞呼吸驅動的影響

慢性阻塞性肺疾病的急性加重是指一種急性起病的過程，其特征是患者呼吸系統癥狀惡化，超出日常的變異，并且導致需要改變藥物治療[2]，急性加重期可出現咳嗽加重、痰量增多、呼吸困難等，可能出現呼吸衰竭，這些變化會促使機體的呼吸調節控制系統也出現相應的改變來適應疾病的發展。目前多數專家傾向于認為慢性阻塞性肺疾病患者的中樞呼吸驅動較正常人是增強的，但是急性發作期出現呼吸衰竭應用呼吸興奮劑后中樞呼吸驅動能否增強的相關研究甚少，以前筆者曾做過一些初步的相關研究探討，選取慢性阻塞性肺疾病患者48例，分別測定患者在急性發作期及緩解期白天的血氣情況、中樞呼吸驅動大小（以P0.1為檢測指標），然后分別進行中樞呼吸驅動變化值和動脈血氧分壓、二氧化碳分壓變化值的相關分析，結果發現無論是白天還是夜間急性發作期的中樞呼吸驅動值要高于緩解期，這可以用機體呼吸中樞對呼吸衰竭做出的代償反應來解釋。朱蕾等[25]專家通過研究發現，雖然慢性阻塞性肺疾病患者的口腔阻斷壓（P0.1）僅略高于正常對照組，但是其口腔阻斷壓/最大吸氣壓是明顯高于正常組的，由此認為合并呼吸衰竭時慢性阻塞性肺疾病患者的中樞呼吸驅動并不減低，人體通過呼吸調節可以使中樞呼吸驅動、呼吸肌做功與呼吸力學之間達到一定的平衡。那么相應的問題隨之而來，既然慢性阻塞性肺疾病患者急性發作期較緩解期的中樞呼吸驅動是增強的，而呼吸興奮劑是通過刺激呼吸中樞或周圍化學感受器，增加中樞呼吸驅動水平來達到治療目的，那么在急性發作期應用呼吸興奮劑是否有治療價值？從中樞呼吸驅動的前后變化層面來判斷呼吸興奮劑應用價值的研究甚少，而在以往的常規研究中，呼吸興奮劑在治療慢性阻塞性肺疾病導致的呼吸衰竭方面一直存在爭議，褒貶不一，機械通氣技術的日趨完善更使其在臨床上的應用空間越來越小，已有專家提出呼吸衰竭的治療不再提倡應用呼吸興奮劑。通過以前的一些初步探索，筆者的觀點是不能一概而論，可以大致把慢性阻塞性肺疾病患者分為兩類，一類為平時合并慢性呼吸衰竭的患者，一類為平時不合并慢性呼吸衰竭的患者兩類，從中樞呼吸驅動層面來講，無慢性呼吸衰竭患者的中樞呼吸驅動一般已處于代償升高階段，急性發作期出現呼吸衰竭時由于低氧血癥及高碳酸血癥的刺激使其中樞呼吸驅動再次出現代償性的升高，通過人體的代償已經使中樞呼吸驅動處于高輸出狀態，再應用呼吸興奮劑無益于或輕微有益于增強人體的中樞驅動能力，但是由于其增加呼吸功反而可能會加重呼吸肌疲勞而無益于呼吸衰竭狀態的改善，由此認為該類患者不宜應用呼吸興奮劑；而對于平時存在慢性呼吸衰竭的患者，由于其呼吸中樞對二氧化碳的刺激反應已出現鈍化，主要通過缺氧刺激頸動脈體和主動脈弓化學感受器來完成，急性發作期吸氧等治療措施會使低氧血癥不同程度的被改善，而這會加重呼吸中樞抑制，所以此時應用呼吸興奮劑對提高患者的中樞呼吸驅動水平、改善患者的呼吸衰竭狀態有益。但是筆者也知道，呼吸興奮劑在起正性作用的同時會增加氧耗量和二氧化碳產生量，加重患者的呼吸肌疲勞，所以，隨著機械通氣技術的進一步發展及完善，對于呼吸興奮劑來說，何時用、怎樣用的問題仍需要進一步的探討，其作為一輔助治療手段的適用條件需進一步的明確，而這需要專家學者們進一步的研究探索，以期取得更佳的治療效果。

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