控煙與肺癌防治：讓天常藍，肺變清

蘇暄

核心提示：每年的11月是國際肺癌關注月，今年的主題是關注控煙與肺癌防治。根據美國醫事總署的報告，85%以上的肺癌是主動吸煙或被動吸煙所致，主動吸煙和被動吸煙都可以導致肺癌。目前，我國煙民超過3億人，遭受二、三手煙荼毒的人數達到7.4億，這一數字令人觸目驚心。

金秋10月，首都北京一年中最美的時節，卻被接連多天的霧霾蒙上了厚重陰影。2014年10月11日，在京隆重開幕的“首屆海峽兩岸控煙與肺癌防治研討會”上，與會專家及各界人士關于有關控煙和肺癌防治的呼聲，深具現實意義。

本次會議由中國癌癥基金會和中國臺灣癌癥基金會主辦，中國抗癌協會、中國控制吸煙協會等海峽兩岸20余家學術組織共同參與支持，來自海峽兩岸控煙與肺癌防治領域的專家學者400余人參加了會議。全國人大常委會原副委員長、中國癌癥基金會主席何魯麗，中國癌癥基金會理事長彭玉，中國醫學科學院腫瘤醫院院長赫捷院士，國家衛生和計劃生育委員會疾控局副局長王斌，首都醫科大學宣武醫院院長張建等出席了會議。首都醫科大學肺癌診療中心主任支修益和中國醫學科學院腫瘤醫院副院長石遠凱主持會議。

中國癌癥基金會理事長彭玉在致辭時表示，“科學改變認知，認知改變生活方式”。控煙是一個非常重要的與生活方式密切相關的癌癥決定因素，在我國，肺癌已成為“頭號殺手”。本次研討會是海峽兩岸癌癥基金會和控煙組織的首次合作，旨在加強抵制煙草流行蔓延趨勢，降低肺癌危害，共同推動兩岸控煙與肺癌防治事業的發展。

會議執行主席支修益教授表示，世界銀行預測，未來20年中國的肺癌死亡人數將增加5倍。肺癌可分為三級預防：一級預防是病因學預防，可通過強化控煙，治理大氣污染，強化健康教育來預防肺癌；二級預防是肺癌的篩查和早診早治，三級預防則是康復預防。有研究指出，肺癌患者早期接受治療，可有效提高5年和10年生存率。因此，在積極推進一級預防的同時，探索出一套行之有效、適合我國經濟水平的肺癌篩查方法，是目前開展肺癌早診早治的有益嘗試。

早期NSCLC患者術后復發：呈現雙峰模式

中山大學附屬腫瘤醫院胸外科主任張蘭軍——

NSCLC輔助治療時間軸包括：NSCLC患者中僅約有1/3至1/4在初診時可手術切除；可手術病例包括I期、II期和部分可手術的IIIA期患者。

術后輔助治療已有較長歷史：1960年以前，單純手術→1960年環磷酰胺最早用于術后輔助治療→1980年順鉑開始應用于術后輔助治療→1995年NSCLC協作組進行了一項包括4767例患者的薈萃分析，結果顯示5年OS提高5%，但OS差別無統計學意義（HR=0.87，P=0.08），提示含鉑輔助治療可能有效。2000年靶向藥出現→2008年LACE（肺癌含鉑輔助化療評估）薈萃分析4584例患者顯示，術后化療組OS獲益（HR=0.89，P=0.005），5年OS提高5.4%→2010年Lancet雜志發表一項薈萃分析，共收集47項臨床研究的11107例患者，顯示輔助化療可使5年OS提高4%→BR19和RALAMT研究相繼開展，靶向藥物進入術后輔助治療。

LACE結果顯示，生存曲線5年生存絕對獲益率為5.3%，在所有的NSCLC輔助化療陽性的隨機臨床試驗中，4～5年的生存僅改善了4%～14%。

由此，術后輔助治療可得出以下結論：術后輔助化療的獲益率徘徊在4%～15%；對腫瘤直徑≥4cm的IB期肺癌患者開展術后輔助化療尚存在爭議；約0.8%～3%的患者因術后輔助化療的毒性而致死；術后輔助化療增加了非腫瘤相關的死亡率；目前尚無明確的生物學指標來篩選出高危患者。

IB期肺癌是否需要輔助治療？我們的研究結論是：支持向量機（SVM）數據挖掘模型結合組織芯片技術，可以對I期肺癌術后的高危復發個體進行預后預測；該模型預測敏感性及特異性均超過了70%。

I期肺癌的復發模式：1.6年為復發第一高峰，8.8年為復發第二高峰

我們研究的目的是探討早期肺癌術后年復發風險模式，為選擇合理術后輔助治療尋找證據。這一研究的入組標準為：1999年至2009年行完整手術切除的肺癌患者994例；無新輔助治療史；術前確診無遠處轉移，需完全性切除（R0）；有完整隨訪資料（末次隨訪：2013年1月）；除外圍手術期死亡，全部病例經第7版再分期確認為TIa-IIbN0M0。

結果顯示，RFS在兩種統計方法上的差異有中位隨訪時間6.1年；末次隨訪為2013年1月；162例死于腫瘤相關疾病，576例末次隨訪依然存活，中位RFS為8.8年。由生存曲線可以看出：術后0.5年至2.5年曲線快速下降，然后呈現平緩的下降趨勢，10年達到一個平臺期。風險函數呈現規律為：1.6年為復發高峰，7.2年為低谷，8.8年出現第二個高峰。轉移部位：256例出現復發轉移，其中224例（87.5%）為遠處轉移、32例為（12.5%）局部復發。最常見的轉移部位為肺（34.0%）及骨（13.3%）、腦（12.1%）。

不同病理因素的復發風險：147例接受術后輔助治療（91例IB，56例IIA期）；94例（63.9%）NP方案、53例（36.1%）TP方案；術后4～8周開始化療，中位開始時間為5.7周。生存曲線顯示，術后輔助治療有RFS上獲益（9.6年vs 8.7年），但P值未達到統計學差異（P=0.321）；風險函數曲線發現：術后化療組復發第一高峰延遲至3.5年（3.5年vs1.5年），術后4.2年仍低于未化療組，且無第二復發高峰出現。

由此，我們得出結論：早期肺癌術后呈現雙峰復發模式，第一復發高峰出現在術后1.6年，術后7.2年為復發谷底，術后8.8年達到復發第二高峰。主要復發模式為遠處轉移（87% vs 13%）。術后輔助治療可降低或延后復發風險。研究提示，術后1至2年為復發高危期，術后輔助治療可延后復發高峰至3.5年。因此，早期肺癌術后輔助治療是目前的研究熱點，如何個體化篩查高危患者進行前瞻性研究是今后的重點。如何確定合理的治療方案和藥物，以及治療周期是減少治療毒性的關鍵。endprint

解剖性肺段切除：地位能否進一步提高？

上海交通大學附屬胸科醫院胸外科主任羅清泉——

肺段切除的技術要求包括切緣距腫瘤2cm以上；腫瘤位置要求距離段間距離要遠；肺功能正常段切：術中肺門及縱隔淋巴結冰凍切片診斷無轉移者。最理性的肺段切除順序是：下葉背段和左上葉舌段，其次為右上葉前段→右上葉后段→左上葉固有段→左上葉后段→左上葉前段。

肺段切除的地位能否進一步提高？我們的看法是：肺葉切除對肺功能的影響比段肺切除的影響大。多發結節肺癌日趨增多，需要綜合考慮肺切除的方式。

我們來看看文獻及經驗回顧：肺段切除或大范圍的局部切除中，有相當多病例的長期生存時間達標10年、15年。因此，手術切除范圍對生存的影響值得進一步研究。

胸腔鏡肺段切除術：關鍵在于恰當應用

中國醫學科學院腫瘤醫院胸外科主任高樹庚——

近3年來，隨著體檢的普及，微小結節的肺癌檢出增多，肺段切除術在國內逐漸得到廣泛應用。我們作為外科醫生實施手術時，頭腦一定要清醒：我們為什么要做這個手術？是單純以切除病灶為目的，還是以切除一個早期病灶，根治一個早期肺癌為目的？

1939年波士頓的Belsey 和Churchill首次報道了為支氣管擴張患者施行舌段切除術。Evarts Graham于1933年行首例全肺切除術；王大同于1937年實施左下葉（ 肺門止血帶法 ），這一手術至今還可用得到，比如遇到竇脈和淋巴結粘連，很難分離時可以應用；1941年，張紀正行解剖性左全肺切除術；1947年，Overholt和Langer系統性描述了所有肺段切除術的手術方法。

1972年，Bonfil Robert 和Claggett首次行肺段切除；1973年，Jensik行69例肺段切除，患者術后5年生存率達56%；1979年，Jensik行168例肺段切除的I期周圍型肺癌，5年生存率達53%，局部復發率為10%。

1990年，Read RC行肺葉切除131例、 肺段切除107例和楔形切除6例，生存方面無顯著差異；1994年，Warren WH行173例I期肺癌手術，其中肺段切除68例，肺葉切除105例，169例隨訪滿5年，<3cm肺段切除和肺葉切除5年生存無差異，但局部復發率方面，肺段切除明顯高于肺葉切除。1995年的一項RCT研究：LCSG研究——247例T1N0期的NSCLC（肺段切除82例，楔形切除40例，肺葉切除125例），肺葉切除5年生存率優于亞肺葉切除，無顯著性差異；亞肺葉切除組的局部復發率高于肺葉切除3倍，但可保留更多肺功能。

2000年后10年的薈萃（meta）分析包括：2005年，Nakamura行903例亞肺葉切除vs1887例肺葉切除，1、3、5年生存率差異分別為0.7%、1.9%和3.6%，肺葉切除略優于亞肺葉切除，但其差異無顯著性。2006年，Okada的三個中心回顧性研究顯示，對于病變直徑小于2cm的周圍型NSCLC，分別行亞肺葉切除305例，肺葉切除262例，中位隨訪滿5年，復發及生存率無顯著差異，亞肺葉切除組術后肺功能更佳。2007年，Atkins行開胸手術vs 胸腔鏡肺段切除，回顧分析77例連續肺段切除，胸腔鏡組短期效果、遠期生存均有優勢。2009年，Shapiro行胸腔鏡肺段切除vs肺葉切除I期肺癌，發現胸腔鏡肺段切除與胸腔鏡肺葉切除治療效果相似。

我們看到，目前的meta分析和RCT研究，都沒有明確的證據證明，解剖性肺段切除與肺葉切除相比，在生存上存在優勢或是劣勢。RCT研究方面目前有兩大研究，包括美國CALGB140503研究和日本JCOG0802/ WJOG4607研究。日本研究計劃入組1100例，截至2014年3月已入組1018例，這個研究結果還未發表，公布后將為以上問題提供一個比較明確的結論。

由此，我們得出結論：肺癌外科治療的標準還在不斷演進，目前肺葉切除+系統性淋巴結清掃仍然是金標準。如果病變解剖位置合適，肺段切除優于楔形切除。胸腔鏡手術經驗豐富的醫師可以完成解剖性肺段切除術，但僅對少部分臨床IA期周圍型肺癌，推薦行胸腔鏡解剖性肺段切除術+系統性淋巴結清掃，不應盲目追求胸腔鏡解剖性肺段切除術。我們應慎重選擇術式，奉行規范化治療原則，在切肺、保留健康肺組織和手術方式的選擇上，應以保留更多健康肺組織為標準。

高樹庚介紹，2012年9月至2014年9月，我們科室開展了186例胸腔鏡肺段切除術。其中良性腫瘤27例（錯構瘤2例，硬化性血管瘤5例，結核/肉芽腫20例）；惡性腫瘤159例（轉移瘤9例，NSCLC患者150例）。一般選擇病變直徑小于3cm的腫瘤，組織學類型以腺癌最多，鱗癌次之，其他類型癌癥相對較少。病理分期為：0期12例，IA期113例，IB期20例，IIA期5例。

關于早期肺癌胸腔鏡肺段切除術，我們的經驗是——選擇一部分經過PET-CT的檢查，沒有淋巴結陽性，病變直徑≤2cm的周圍型IA期NSCLC患者，進行肺段切除。我們嚴格遵循適應證的選擇——純磨玻璃樣密度結節（GGO）或實性成分<25%，實性部分<1cm，純實性結節一般不行肺段切除；淋巴結短徑<1cm，或PET-CT未提示淋巴結轉移；術前心肺功能無法耐受肺葉切除；每個患者必須知情同意，告知其目前肺葉切除仍是金標準。術前影像檢查包括CT三維重建支氣管、血管，模擬肺段切除。切口選擇以三孔為主。術中淋巴結送檢陰性，切緣陰性，若陽性一般改肺葉切除。肺段邊界的識別主要以通氣判斷或腫瘤位置判斷，還可使用顯色技術、紅外線腔鏡技術。

手術原則為：在不影響淋巴結清掃及切除范圍的情況下，首選微創手術。權衡切口微創與肺組織的保留，以保留肺組織為優先選擇。遇到VATS操作困難時，以保留肺組織為首要目標，及早轉開胸手術完成肺段切除，勿片面追求切口微創。系統性淋巴結清掃或采樣，術中送冰凍切片檢查，遇到N1或N2陽性，盡可能轉肺葉切除。

不同肺段的處理：需多方面配合

開口位置及體位應根據胸腔形狀及不同肺段進行適當調整，同時，選擇合適的器械也非常重要，要注意角度和配合。肺門結構處理，不強調先動脈、先靜脈或是先支氣管的順序，而是遵循解剖結構由易到難的處理順序，先表淺后深入，解剖需到位，空間要大。肺段邊界識別與處理主要注重對解剖的理解和術中通氣識別。切緣安全距離一般不小于1.5cm。

對動脈出血、靜脈撕裂、支氣管殘端漏氣、閉合器故障、釘合不滿意等意外情況的處理，采用縫合、轉聯合肺段切除或肺葉切除等辦法；對稍細血管，結扎處理最穩妥；適當選用hemolock、釘倉，慎用鈦夾。

綜上所述，胸腔鏡解剖性肺段切除技術是安全可靠的，我們必須認識到——“過程微創是精髓”。肺段切除必須嚴格把握適應證，確保患者知情同意。目前僅推薦IA期NSCLC、GGO作為肺段切除術的主要對象；檢查需齊全，術前精準分期；術中先清掃淋巴結，并全部送冰凍切片檢查，若淋巴結呈現陽性，盡可能改肺葉切除，擴大切除范圍，保證切緣距離；勿片面追求切口微創，操作輕柔。最后需要指出，肺段切除在根治性上優于非手術切除（SBRT、射疝消蝕（RFA）、MVFA），但能否取代肺葉切除，仍需大樣本、多中心、前瞻性研究作進一步論證。endprint