人參屬植物有效成分的抗炎作用與其在動脈粥樣硬化相關的心腦及周圍血管病變中的應用

李紅蓉 位 庚 劉紅利，2 王宏濤，3 (河北醫科大學，河北 石家莊 05007)

人參、三七及西洋參同屬于五加科人參屬植物，其提取物和人參皂甙單體 Rb1、Rd、Rg1、Rg3、Rh2、Rh1、Rh3、Rp1 等均具有免疫調節、抗氧化及抗炎活性;可抑制不同炎癥介質如內毒素(LPS)、腫瘤壞死因子(TNF)－α、干擾素(IFN)－γ等誘導的信號轉導蛋白激酶和核轉錄因子NF－κB的活化，從而抑制促炎因子和炎癥介質的產生，對多種疾病都具有治療作用;其抗炎作用與細胞因子的調節、免疫細胞的吞噬功能及T淋巴細胞和B淋巴細胞的活化有關。

炎癥是機體對微生物感染及化學毒素等外界有害刺激的復雜的生物反應。越來越多的研究提示，動脈粥樣硬化(AS)過程是一個血管受損后的慢性炎癥反應過程，炎癥在AS的各個時期都是突出的變化〔1，2〕，并且炎癥反應在AS相關血管病變中也具有舉足輕重的作用，與2型糖尿病患者的外周血管病變(PVD)、心腦血管疾病等的發生發展密切相關。多項實驗在細胞水平、動物水平及臨床試驗方面均表明白細胞介素(IL)－1β、TNF－α、IL－6、黏附因子等炎癥介質參與了缺血性腦血管病炎癥反應，加重腦組織損傷，并且抗炎治療能夠有效減小腦梗死面積和減少細胞凋亡。下文將對人參、三七、西洋參及其皂甙單體的抗炎機制及其在AS相關血管病變中發揮的作用進行闡述。

1 人參屬植物有效成分抗炎作用

1.1 人參酸性多糖 研究表明，人參酸性多糖(ginsan)具有免疫調節作用，可抑制金黃色葡萄球菌感染的小鼠TNF－α、IL－1β、IL－6、IL－18、和 IFN－γ 的產生，并能提高巨噬細胞的吞噬功能〔3，4〕。進一步研究發現，ginsan能夠抑制感染小鼠MAPK信號通路中 p38MAPK、c－Jun氨基末端激酶(JNK)的激活〔3〕。此外，ginsan能夠抑制促炎因子 IL－1β、IFN－γ及趨化因子單核細胞趨化蛋白(MCP)－1/CCL－2、巨噬細胞炎性蛋白(MIP)－2β/cxcl－2和KC/cxcl－1的表達，從而減輕白細胞的浸潤和炎癥反應〔5〕。然而 ginsan還能刺激小鼠樹突狀細胞 IL－12、TNF－α 和主要組織相容性復合體(MHC)Ⅱ類分子的表達及CD4(+)T淋巴細胞的增殖〔6〕。

1.2 三七總皂甙 有研究報道，三七總皂甙(PNS)具有抗AS作用，能夠抑制載脂蛋白E(Apo－E)基因敲除小鼠的AS病變，PNS預處理組的血脂水平和IL－6、TNF－α的表達水平均低于模型組，其抗AS作用可能與抑制TNF－α誘導的單核細胞黏附，血管細胞黏附分子(VCAM)－1和細胞間黏附分子(ICAM)－1的表達有關〔7〕。此外，PNS能夠減輕酵母多糖誘導的大鼠AS的病變程度，抑制整合素、IL－18、IL－1β、基質金屬蛋白酶(MMP)－2、MMP－9、NF－κB 的表達〔8〕。徐枝芳等〔7〕研究了 PNS 對腦出血炎癥的影響，發現PNS能夠抑制NF－κB的活化，減少前炎癥介質白細胞相關抗原(LFA)-1、非常晚抗原(VLA)-4以及ICAM-1和VCAM-1的釋放，減少炎性細胞游走與浸潤，降低血腦屏障的通透性，減少促炎細胞因子IL-6產生，上調抗炎細胞因子IL-10的表達，調節細胞因子網絡平衡，其作用機制可能為PNS與單核巨噬細胞表面受體結合后促使單核巨噬細胞膜電位超極化，導致單核巨噬細胞細胞膜的鈣通道失活，細胞內游離鈣水平升高，最終引起促炎癥因子分泌減少。馬巖巖等〔8〕在體外成功的構建了巨噬細胞炎癥反應模型，發現PNS及其五個單體成分Rg1、Rb1、Rd、Re和R1都有一定的抗炎作用，其中效果最好的是 Rd，其次是 Rb1，可以明顯下調 MAPK通路及 NF-κB通路相關蛋白的表達，對炎性因子 IL-1β、IL-6、TNF-α 及iNOS的mRNA表達具有明顯的抑制作用〔9〕。

1.3 西洋參總皂苷 血管內皮功能損傷是糖尿病大血管病變的病理生理基礎，與穩定性高血糖相比，波動性高血糖更能增加氧化應激，進而使對氧化應激敏感的NF-κB等多種細胞因子激活，通過啟動和調節一些炎癥因子如化學趨化因子、金屬蛋白酶、黏附分子等的基因轉錄，介導血管內皮細胞的損傷，導致血細胞黏附、血管炎癥等，最終導致AS的發生發展。研究表明，西洋參總皂苷能夠降低NO、ET-1、MDA和炎癥因子NF-α、sICAM-l、LOX-1的表達，波動性高糖狀態下的血管內皮細胞具有明顯的保護作用，其機制可能與上調PI3K/Akt信號通路相關蛋白的表達及促進Akt及GSK-3β的磷酸化有關〔10〕。另有研究顯示，西洋參乙醇提取物能夠選擇性地抑制LPS誘導損傷的小鼠單核細胞iNOS的表達，這與抑制信號轉導和STAT/iNOS 信號通路有關〔11〕。

1.4 人參皂甙Rb1 人參皂甙Rb1可以通過阻斷MAPK和NF-κB信號通路抑制TNF-α誘導損傷的內皮細胞VCAM-1的過度表達和超氧陰離子的過量產生。另有研究表明，Rb1能夠抑制辣椒素誘導損傷的HaCaT角質形成細胞炎癥介質IL-8和PGE2的表達、細胞鈣內流和NF-κB的活性。劉俊偉等〔12〕用線栓法制備大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷模型，發現Rb1可以縮小梗死體積，降低腦組織及血清中炎性因子IL-1β的表達。

1.5 人參皂甙Rd 實驗證明，人參皂甙Rd對局灶性腦缺血模型大鼠具有保護作用。Rd能夠減少短暫性大腦中動脈閉塞導致的大鼠氧化損傷的DNA、蛋白質和脂質過氧化物的積累。進一步研究表明，Rd的抗炎活性與抑制iNOS和COX-2的表達及小膠質細胞的激活有關〔13〕。在腦缺血發生后，多聚ADP核糖聚合酶PARP-1大量激活，PARP-1激活后促使 NF-κB發生核聚集并促進NF-κB相關性的基因表達，進而觸發激烈的炎癥反應造成細胞壞死。胡耿瑤等研究發現〔14〕，人參皂苷Rd可能通過間接影響PARP-1的活性緩解大鼠腦缺血后早期炎癥損傷，具有明顯的神經保護作用。

1.6 人參皂甙Rg1 研究人員用LPS側腦室注射建立小鼠炎癥模型，發現人參皂甙Rg1能夠通過阻斷NF-κB和MAPK信號途徑抑制小鼠大腦皮層和海馬區TNF-α、iNOS、離子鈣結合適配器分子-1的表達。王樂樂〔15〕用LPS損傷小膠質細胞模擬腦缺血再灌注損傷時小膠質細胞可能發生的炎癥反應，發現人參皂甙Rg1可以顯著抑制炎癥介質IL-1、NF-κB和iNOS的表達，從而抑制炎癥反應，發揮對腦缺血再灌注的保護作用。炎癥反應參與了糖尿病腎病(DN)的啟動和發展，在DN時單核/巨噬細胞表面特異性標志抗原(ED-1)、C-反應蛋白(CRP)、TNF-α、轉化生長因子(TGF)-β1的表達均上升。馬小芬等〔16〕研究發現人參皂甙 Rg1 能顯著降低 ED-1、CRP、TNF-α、ED-1、TGF-β1的水平，對抗DN病變過程的炎癥反應。

1.7 人參皂甙Rg3 研究表明，Rg3能夠減少β-淀粉樣蛋白誘導損傷的BV-2小鼠小膠質細胞炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6、MCP-1γ的表達，表明Rg3具有防止小膠質細胞釋放炎性因子導致的神經毒性作用〔17〕。另有研究顯示，Rg3具有抗AS作用，能夠抑制TNF-α誘導損傷的ECV 304人內皮細胞表達VCAM-1和ICAM-1，并能抑制AKT介導的caspases途徑的細胞凋亡〔18，19〕。

1.8 人參皂甙Rh1 人參皂甙Rh1通過調節小膠質細胞的活化對炎癥性疾病的治療具有積極作用，Rh1能夠抑制IFN-γ誘導損傷的BV2小膠質細胞NO、SOD和TNF-α的產生。進一步研究表明，Rh1能夠通過iNOS啟動子抑制IFN-γ激活的JAK/STAT和ERK信號通路及其下游轉錄因子NF-κB、干擾素調節因子-1(IRF-1)和 STAT-1的表達〔20〕。此外，Rh1通過活化cAMP依賴的蛋白激酶信號途徑誘導HO-1和IL-10的表達。另一研究顯示，Rh1通過抑制NF-κB和細胞外信號調節激酶(ERK1/2)信號通路的活化，抑制LPS誘導損傷的小膠質細胞表達iNOS和COX-2〔21〕。上述實驗說明Rh1的抗炎作用能夠減輕神經退行性疾病的嚴重程度。此外，Rh1可以通過抑制NF-κB抑制劑 I-κB的磷酸化和降解，減少 LPS誘導的RAW264.7小鼠巨噬細胞炎癥因子iNOS和COX-2的表達〔22，23〕。

1.9 人參皂甙Rh2和Rh3 人參皂甙Rh2對TNF-α誘導的人星形膠質細胞JNK/NF-κB信號通路有特異性抑制作用。畢文巖〔23〕通過構建LPS誘導小鼠單核細胞的體外炎癥模型，證實人參皂甙Rh2硫酸化衍生物B2(Rh2-B2)可以通過顯著抑制I-κB的降解而阻止NF-κB/p65的易位入核，從而減少TNF-α、IL-6、IL-1β的合成，并促進IL-10的合成，發揮其抗炎作用。另有研究顯示，人參皂甙Rh2和Rh3可以通過抑制炎癥介質iNOS、MMP-9、TNF-α和IL-1β的表達進而顯著抑制LPS誘導的小膠質細胞活化〔24〕。

1.10 人參皂甙Rp1 人參皂甙Rp1是一個新報道的人參皂甙衍生物，可以通過阻斷NF-κB信號通路的活化抑制LPS誘導的小鼠單核細胞IL-1β的表達〔25〕。報道顯示，人參醇提物可以抑制TNF-α誘導的人前單核細胞細胞因子和信號蛋白的表達，進一步研究表明，該提取物可以通過阻斷ERK1/2通路抑制趨化因子CXCL-10的表達，而這種作用是多種人參皂甙的機體效應〔26〕。

2 小結

由于飲食和環境變化的影響，AS的發病率正逐年提高，嚴重危害人類的生命健康。其發病機制有多種學說，迄今尚無確切定論。大量基礎和臨床研究表明，AS是一種慢性炎癥性疾病，是血管壁對各種損傷的一種異常反應。炎癥反應貫穿AS發病的各個階段，可能是多種致AS因素致病機制的共同環節或通路。炎癥機制與AS的發生發展及其并發癥的發生密切相關。其炎癥類型包括生物性炎癥、免疫性炎癥和化學性炎癥，具有經典炎癥變性、滲出及增生的特點。發病初期主要表現為急性滲出性炎癥，而在進展期主要表現出慢性增生性炎癥的特點。炎癥反應中涉及多種炎癥細胞、炎性細胞因子、炎性介質、黏附分子、趨化因子、生長因子等。AS是缺血性心腦血管病的主要病理基礎，同時各種因素導致的心腦血管及外周血管的病變也可以導致動脈粥樣硬化的發生。

目前，某些炎癥標志物已被用來評估AS患者的臨床療效，降低這類炎癥標志物的水平可能減少AS等心腦血管事件的發生率，抗炎治療已成為防治動脈粥樣硬化的一種新途徑。現已證明，多種抗動脈粥樣硬化藥物具有抗炎作用，但是，針對 AS炎癥治療方面的化學合成藥的作用效果并不明顯。人參在細胞和動物水平及臨床研究中證實具有抗炎作用，因此，研究人參在動脈粥樣硬化等心腦及外周血管病變炎癥反應中的作用具有重要意義。但是中藥具有多靶點、多成分的特點，這就為其研究提出了很大的挑戰和研究空間。相信隨著藥理學和分子生物學的迅猛發展，AS的發病機制將得到進一步闡釋，為AS的防治提供更多有效藥物。

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