輕度認知功能障礙與抑郁關系

輕度認知功能障礙與抑郁關系

呂揚李崢

(北京協和醫學院護理學院，北京100144)

關鍵詞〔〕輕度認知障礙；抑郁；癡呆

中圖分類號〔〕R742〔文獻標識碼〕A〔

通訊作者：李崢(1967-)，女，教授，博士，博士生導師，主要從事精神科護理及慢病自我管理研究。

第一作者：呂揚(1989-)，女，碩士在讀，主要從事精神心理衛生研究。

由于中晚期癡呆治療效果不佳，研究的焦點已逐漸轉向早期診斷和早期干預〔1〕。作為介于正常老化和癡呆的過渡狀態，輕度認知功能障礙(MCI)1999年被Petersen等〔2〕提出后，已成為了近年來國內外關于癡呆和認知功能領域的研究熱點和焦點。目前針對MCI的研究主要集中于流行病學調查〔3，4〕，篩查工具研究〔5，6〕及探討MCI的轉歸〔7，8〕。此外，另一個備受爭議的焦點問題為MCI與抑郁二者關系的研究。初始針對MCI患者抑郁狀況開展的研究相對較少，因老年期抑郁同樣會導致認知功能下降，為排除這些情感性疾病所造成的“假陽性”MCI患者，抑郁常被作為MCI的排除標準。然而，隨著相關研究的逐漸深入，很多學者證實抑郁對MCI的病程、轉歸及預后都會產生重要影響〔9〕。

1抑郁對MCI發病的影響

上世紀初開始，國外便開展了大量的隊列研究，旨在驗證抑郁是否為MCI的危險因素。Barnes等〔10〕對美國2 220名65歲以上社區老人采用流調中心抑郁量表(CES-D)調查顯示，基線有輕度抑郁的老人6年后患MCI的風險是無抑郁老人的1.38倍，而中重度抑郁則高達2.2倍，且調整了心血管疾病等混雜因素后，此結果并未有顯著性改變，提示抑郁可能為MCI的獨立危險因素。Geda等〔11〕研究同樣顯示，抑郁可增加MCI患病風險1.9倍(P=0.08)。Ravaglia等〔12〕同樣認可抑郁會增加MCI發生的風險，且在非遺忘型MCI患者中更突出。此外，因女性人均壽命較長，隨增齡更有可能受累于認知功能障礙疾病〔13〕。研究發現〔14〕，在調整了基線認知功能、是否接受激素治療等多個混雜因素后，抑郁仍會增加老年女性患MCI風險的2倍，在85歲以上高齡女性中甚至近4倍(OR=3.91，P=0.008)，因此，提示對高齡老年女性更應重點監測和關注其情緒變化。而Panza等〔15〕對2 963名老年人隨訪3.5年后發現，老年抑郁量表(GDS)測得的抑郁狀況與MCI發病并無相關性(P>0.05)。這些研究結論相悖可能與MCI概念的界定、抑郁測量工具及隨訪時間各異有關。

此外，Steenland等〔16〕對“抑郁”進行更深入的剖析發現，只有近期(2年之內)有抑郁主訴的老人才是MCI患病的高危人群，抑郁史并非是其影響因素。且在為期2.6年的隨訪中進一步發現，抑郁持續狀態或間歇性發作對MCI發病有顯著意義，而抑郁情緒有所改善的患者則與隨后MCI的發生并無相關，指出在隨訪中動態監測抑郁狀況的重要性，并提出抑郁的有效治療可能會避免MCI的發生。而有研究指出，雖經系統、有效的藥物治療，老年患者的抑郁情緒可完全改善，但其認知功能仍低于與其年齡、教育程度匹配的正常老人水平，記憶與執行功能損害尤為突出，與日后進展為MCI或癡呆等認知障礙疾病仍息息相關〔17～19〕，提示早期避免老年人抑郁情緒對防止認知功能相關疾病發生的重要性。

此外，有研究旨在探討MCI的發生風險是否會隨抑郁的嚴重程度而增加。Barnes等〔10〕以CED-S得分在0～2為無抑郁、3～7分為輕度抑郁、8分為中重度抑郁為界，測得對應MCI的發病率分別為10%、13.3%、19.7%，即基線抑郁程度越重，MCI風險越高。Geda等〔11〕發現，MCI的累計發生率與GDS測得的抑郁嚴重程度無關，且抑郁持續時間對MCI亦無顯著影響。還有研究者察覺到抑郁的首發年齡對MCI有重要影響〔16〕，即老年人若在60(或65)歲后出現抑郁，則更有可能進展為MCI，甚至為癡呆〔20〕。提示晚發性老年抑郁患者為發生各種認知功能障礙疾病的高危人群，醫務人員應密切監測其認知功能的變化，并及早進行針對性干預措施，以延緩其認知功能出現不可逆轉的下降。

綜上，抑郁是否為MCI獨立危險因素的結論并未得到研究者的一致認同，抑郁的嚴重程度、持續時間等對MCI的影響也未明確，同樣需要研究者通過系統、嚴謹的設計進一步確證。這些研究結果的不一致可能與MCI診斷標準、抑郁篩查工具以及隨訪時間各異有關。如CES-D包含軀體性障礙條目，故用于老年抑郁患者可能會存在偏倚〔21〕。而僅根據這些篩查工具的分值來界定抑郁的嚴重程度，可能也會對MCI發生風險與抑郁嚴重程度關系的判定造成誤讀。

2抑郁對MCI進展為癡呆的影響

研究發現〔12，22～24〕，MCI患者常并發抑郁癥狀，遠高于無認知功能損害的老人。Solfrizzi等〔22〕調查顯示，63.3%的MCI患者存在抑郁情緒(49.3%輕度抑郁與14%重度抑郁)。美國一項研究報道顯示，MCI患者抑郁的累計發生率為26%〔23〕。Feldman等〔24〕研究指出，59%MCI患者存在神經精神癥狀，如抑郁、焦慮、淡漠、易怒，尤以抑郁多見。雖然抑郁在MCI患者的流行趨勢報道有所差異，但研究指出，MCI與抑郁共病的患者伴有更多的認知功能減退，是進展為癡呆更高危的人群〔25〕，即使出現輕微的抑郁情緒，也會進一步損害MCI患者的認知功能，從而合并抑郁的MCI患者會在更短時間內進展為癡呆。

Modrego等〔26〕研究顯示，伴有抑郁情緒的MCI患者是非抑郁MCI患者進展為癡呆的2倍。Gabryelewicz等〔27〕研究同樣顯示，認知功能進一步下降以及進展為癡呆的MCI患者與認知功能穩定的患者相比，其基線抑郁水平有極顯著性差異(P=0.001)，進一步支持了MCI患者合并抑郁會加重認知功能損害，從而增加進展為癡呆風險的結論。Devanand等〔28〕的研究同樣顯示，抑郁會增加MCI患者進展為癡呆的2.94倍(P<0.05)。但Panza等〔29〕對139例MCI患者經3.5年隨訪后，否認了抑郁作為MCI向癡呆進展的危險因素的結論(RR=1.42，95%CI：0.48～4.23，P<0.05)，且一般人口學變量與血管性危險因素對二者的關系也無顯著影響。另一項對124例門診就診的MCI患者隨訪2年的研究卻顯示抑郁是MCI向癡呆轉化過程中的保護因素(OR=0.10，95%CI：0.02～0.4，P=0.001)，合并抑郁癥狀的38例患者癡呆的轉化率只有7.0%，甚至低于無任何負性情緒的MCI患者(24%)〔30〕，作者指出這可能與抗抑郁藥物的潛在作用有關。Rozzini等〔31〕對此假設進行了驗證，基線給予抑郁患者選擇性5羥色胺再攝取抑制劑等抗抑郁藥物治療后，其認知功能反而比無抑郁者更能保持穩定，肯定了抗抑郁藥物在MCI轉化為癡呆過程中的保護作用。還有研究〔26〕指出，轉化為癡呆的MCI患者更多地表現出對抗抑郁藥物治療反應不良。這些研究提示醫護人員要警惕MCI伴有抑郁的患者，其對藥物治療效果不佳可能是其認知功能進一步衰退，進展為癡呆的征象。此外，還可將對MCI患者實施積極有效的抗抑郁治療作為干預目標，同時采取系統地提高認知功能的措施，可能會延緩或防止癡呆的發生。

以上研究分析，尚不能得出抑郁為MCI進展為癡呆的危險因素。且很多研究都存在局限性，如采用CES-D或GDS等篩查工具都不足以診斷抑郁，而抑郁是個人一段時間內的情感體驗，可能會隨著時間或環境而變化，僅基線抑郁水平或許并不能準確地預測其在MCI進展為癡呆過程中的作用。有研究指出〔32〕，MCI患者可在較長時間內認知功能保持穩定，而目前研究的隨訪時間多在5年以下，有可能弱化了抑郁對MCI及轉歸的影響。此外，Chilovi等〔30〕的研究指出，抑郁不是MCI進展為癡呆的危險因素，而淡漠才是此過程中最重要的危險因素(OR=7.07，P=0.003)，60%伴有淡漠的MCI患者轉化為癡呆，遠高于抑郁者(7.0%)，并指出很多研究可能將“淡漠”或其他癥狀誤判為“抑郁”。目前針對這一重要問題尚無明確定論，亟待設計嚴謹的大規模、多中心、隨訪時間長的研究。這些爭議問題的確證對延緩或防止MCI患者進展為癡呆有重要意義。

3抑郁為MCI發病的早期表現

有研究者認為抑郁并非為MCI或癡呆的危險因素，而是MCI發病的早期表現〔33〕。由于MCI仍保持有完整的日常生活能力，認知功能下降的癥狀較隱匿，尤其對于較高教育水平的個體，可較好地代償MCI的早期癥狀，因而表現出的只是情緒上的改變，而非是抑郁引起MCI或加重其認知功能損害而最終進展為癡呆，即抑郁、MCI、癡呆三者有共同的病理損害和危險因素〔34〕。一項回顧性研究發現，抑郁和癡呆發生時間的間隔越短，患癡呆風險越大，提示當抑郁癥狀和認知癥狀的發生在時間點上相接近時，更可能是源于同一神經病理學改變〔35〕。此外，很多研究者認為，高血壓、冠心病、腦卒中等心腦血管性疾病可能是抑郁與MCI共同的危險因素，對二者的關系有潛在的橋梁作用〔9〕。合并心腦血管危險因素的抑郁患者相比于單純抑郁患者，伴有更多的認知功能損害〔36〕，且有研究同樣支持了這些并發癥會增加MCI的患病風險〔37〕。而這些心腦血管危險因素究竟在抑郁、MCI、癡呆之間的關系發揮了何種作用仍不確定。

更有學者提出假設〔9〕，認為抑郁、MCI、癡呆可能是癡呆進展過程中沒有明顯界限的三部曲，是同一疾病在不同階段的表現。該假設指出，早期識別老年人的抑郁問題，有可能減少MCI的發生、延緩或防止MCI轉化為癡呆。還有研究以遺傳學等為載體，旨在發現基因對MCI與抑郁二者關系的影響。Geda等〔11〕的研究確證了抑郁與ApoE4基因型對MCI有協同作用(HR=5.1，P<0.01)，可能在攜帶有易感基因的人群中，抑郁才能促進MCI發病。Devanand等〔38〕則表明，MCI更大程度上可能是基因、環境等多個因素共同作用的結果，并非由個別因素或少數因素的簡單疊加而成。

綜上，有關抑郁在MCI的發病或進展為癡呆過程中的作用非常復雜，抑郁是否為MCI的危險因素或早期表現目前尚不確定。不同研究的設計方法、人群的納入排除標準、來源(大規模篩查或社區、醫院)、MCI和抑郁等概念界定不清以及測量工具、隨訪時間各異等導致了研究結果間存在很大差異，且缺乏可比性。此外，認知功能、抑郁等都與自身文化程度，個人情感體驗等息息相關，但不能完全否認抑郁與MCI及癡呆的相關性。在老年人群中，仍應對抑郁問題及認知功能給予高度的關注和重視。

對尚保持正常認知功能的老年抑郁患者，應密切監測其認知功能及抑郁癥狀的變化，同時積極給予藥物或心理治療，消除不良情緒，有利于減輕認知功能損害，進而減少MCI發生風險；而對MCI合并抑郁患者，在此認知功能尚能逆轉的階段，積極采取抗抑郁治療也可有效地幫助MCI患者在盡可能長的時間內認知功能保持穩定，延緩甚至阻斷其向癡呆進一步進展。因此，可以嘗試開展高質量、設計嚴謹、隨訪時間長的多中心隨機對照臨床實驗。

此外，有關心腦血管因素在抑郁、MCI、癡呆關系的作用仍需要進一步研究和探索。且抑郁對不同分型MCI患者的發病、轉歸的影響尚處于研究初級階段，對此領域的進一步探索將成為未來的研究方向。

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〔2013-07-19修回〕

(編輯張慧)