血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑防治老年糖尿病腎病研究進展

張福霞 劉海霞 陳文峰 (濰坊市人民醫院保健三科，山東 濰坊 261041)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病重要的微血管病變，也是糖尿病患者致殘與死亡的重要原因，一旦發生DN，其進展至終末期腎衰竭的速度比一般腎臟疾病快14倍之多〔1〕。研究顯示〔2〕，老年人DN發生率較高，與病程呈正相關，65歲后起病的糖尿病患者出現腎病的病程比65歲以前發病者的病程平均短6.4年。因此，早期防治并延緩老年DN的策略成為研究的重點。近年來的研究證實〔3，4〕，血管緊張素(Ang)Ⅱ受體(AngⅡR)拮抗劑(ARB)有治療及預防DN的作用，本文就ARB對老年DN的防治進行總結如下。

1 老年DN的發病機制

DN的發病機制復雜〔5〕，主要涉及以下幾個方面:①長期高血糖狀態，致多元醇代謝通路激活、蛋白激酶C活化、糖基化終末產物堆積等致DN的發生，現代醫學認為:隨著年齡的增高，機體處理糖的能力逐漸減退，長期慢性高血糖使得老年糖尿病患者更易進展為DN;②血流動力學改變，最重要的是腎內血流動力學改變，由于腎小球入球小動脈的阻力下降較出球小動脈更為明顯，從而使腎小球濾過壓增加，出現腎小球內高濾過現象，老年患者隨著年齡的增長，病程的延長，腎素-Ang系統(RAS)的活性異常均促進動脈硬化的發展;③細胞因子的作用，其中包括參與腎小球血流動力學改變的細胞因子、胰島素樣生長因子(IGF)-1和血小板來源生長因子。新近研究表明〔6～8〕:轉化生長因子 (TGF)-β 在糖尿病腎組織中的表達增高，從而抑制了細胞外基質的降解，加劇了腎功能損害;④基因因素等。其中RAS是維持腎血流動力學的主要因素，故RAS激活是早期DN發病機制中的重要因素。其大多數生理作用都是通過AngⅡ識別特異性AngⅡR，經過一定的信號傳導途徑發揮的。研究表明〔9〕，老年DN的發病機制基本同上，且多因老年人獨特的特點使得老年DN進展更快。

2 老年DN分期

老年DN的分期率可分為5期:Ⅰ期:血流動力學改變，腎體積增大，腎小球濾過濾(GFR)升高，Ⅱ期:腎小球毛細血管基底膜增厚，尿蛋白排泄率(UAER)正常，GFR高于正常，前兩個時期約歷時5年左右。Ⅲ期:UAER逐漸增高，GFR高，從此期開始，腎臟病變已不可逆，此期約歷時10～15年。Ⅳ期:尿蛋白增多，GFR下降，多有臨床表現，約歷時5年。Ⅴ期:尿毒癥，UAER降低，血肌酐、尿素氮升高，血壓升高，呈腎病綜合征表現，多數腎單位閉鎖。因此，必須盡早預防及治療，才能逆轉腎臟病的發展。目前多認為老年DN的分期同上，但老年DN患者的臨床表現比較不典型，故其腎病分期往往不甚明確。

3 AngⅡR

AngⅡR有AT1、AT2、AT3及AT4 4種亞型，AT1屬 G蛋白耦聯受體家族成員，有7個疏水區構成7個跨膜功能區，其基因位于第3對染色體上，AT2基因位于第10染色體上〔10〕。AT1受體主要分布在人體的血管、心臟、腎臟、腦、肺和腎上腺皮質;AT2受體主要分布在人胚胎組織中，成年組織中幾乎找不到AT2。因此，AngⅡ的生理和藥理作用主要通過AT1發揮作用。AT1介導的血流動力學效應方面包括:使腎小球出球小動脈收縮超過入球小動脈，腎小球囊內壓增加，蛋白濾過增加;促使腎內血管收縮，使腎血流量減少，GFR降低。非血流動力學效應包括:刺激腎間質NH4+的生成及分泌;直接作用于近曲小管影響Na+-H+轉運，使水鈉重吸收增加，醛固酮生成增多;通過誘導內皮素，細胞生長因子的基因表達，使血管內皮細胞、平滑肌細胞和腎小球系膜細胞增生肥大，減少細胞外基質的降解，刺激纖維細胞增生膠原蛋白合成，因而促使腎小球硬化〔11〕。AT2介導的功能與 AT1介導的恰恰相反〔12〕。

4 ARB

ARB的作用主要是阻斷AT1介導的反應，而且在阻斷AT1的同時，可通過升高血漿AngⅡ水平，增強對AT2的刺激并使其活化。即:①阻斷腎內AT1，擴張出球小動脈大于入球動脈而降低腎小球內高壓，使老年早期DN的高腎小球濾過狀態得到緩解;②阻斷AngⅡ導致的腎小球濾過膜電荷和結構屏障異常，恢復負電平衡屏障;③通過抑制內皮素和細胞生長因子的基因表達，阻止腎小球系膜細胞增生肥大，抑制膠原蛋白合成，而延緩腎小球硬化;④阻斷AT1后，血液和組織中有更多的AngⅡ作用到AT2，進一步擴張血管改善腎臟組織的血液循環、抗腎組織纖維化效應增強、提高血液和組織中一氧化氮(NO)和TGF-2α濃度改善腎臟組織的微循環。目前臨床上常用到的ARB類藥物主要分為三類:二苯四咪唑類，以氯沙坦、厄貝沙坦，坎地沙坦為代表;非二苯四咪唑類，以依普沙坦為代表;非雜環類，以纈沙坦為代表。

5 ARB與DN

2007國際高血壓學會/歐洲高血壓學會(ISH/ESH)高血壓指南特別提出ARB在降壓同時可以降低尿蛋白，具有額外的腎臟保護功能，延緩腎病進程。Parving等〔3〕在對590例患者進行為期2年的隨訪中發現厄貝沙坦能明顯降低尿蛋白排泄率，且隨著劑量的增加UAER也相應降低，從而說明了厄貝沙坦呈劑量依賴性地顯著減慢從微量白蛋白尿到糖尿病的進程。張艷麗〔13〕和邢建東等〔14〕分別對46例、38例糖尿病早期腎病患者給予了厄貝沙坦干預，結果表明，治療前后患者24 h蛋白尿、24 h UAER明顯下降，這進一步說明了厄貝沙坦能減緩DN的進程;一個涉及1 715例患者隨訪2.6年的結果顯示〔15〕，厄貝沙坦組與對照組相比，能使主要終點事件(血肌酐翻倍、進展至終末期腎病、死亡)降低20%，其中血肌酐翻倍降低33%，終末期腎病下降了23%，同時，厄貝沙坦與氨氯地平相比，其致終點事件發生的危險度也明顯降低，從而顯示厄貝沙坦還具有獨立于降壓之外的腎臟保護作用。厄貝沙坦能有效減慢DN的發展進程。鄧先金等〔16〕對我國138例DN患者進行了2年的隨訪跟蹤顯示，厄貝沙坦組UAER下降了34.1%，且厄貝沙坦能降低內生肌酐清除率(其反映了GFR的變化)，GFR持續但緩慢的下降反映了治療對逆轉DN進展的益處〔17〕。從而也間接證明了ARB對逆轉DN進展的益處。另有一項對1 513例DN患者隨訪3.4年的研究顯示〔18〕，與對照組相比，氯沙坦組能使血肌酐翻倍降低25%，終末期腎病降低28%，且不依賴于氯沙坦的降壓作用，由此可見，氯沙坦對2型DN患者具有獨立于降壓之外的腎臟保護作用。劉廷全〔19〕觀察了60例DN患者口服氯沙坦的研究發現，治療前后氯沙坦能夠較好地降低DN患者血壓、24 h尿蛋白、血清肌酐和尿素氮，從而說明氯沙坦在特定病理生理情況下，既能有效降低血壓，又具有明顯的腎臟保護作用。另有2項對于纈沙坦所做的臨床試驗顯示〔20，21〕，纈沙坦于服用4 w后即有降低尿蛋白的作用，且隨著劑量增加及用藥時間的延長，患者UAER明顯下降。涂云明〔22〕在對60例DN患者的研究中發現，服用坎地沙坦12 w后24 h尿蛋白水平明顯下降，彭永梅〔23〕也同樣做了此種研究，結果表明坎地沙坦有顯著降低尿蛋白，保護腎臟作用。

李莉芬等〔24〕探討了老年DN患者服用坎地沙坦治療12 w后的療效，結果顯示，坎地沙坦可降低老年 DN患者尿蛋白水平，且對DN伴高血壓者效果更顯著。另有3項老年早期DN的研究也發現〔25～27〕，ARB與血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)聯合應用時，能顯著降低尿蛋白水平，從而進一步起到保護腎臟作用，且此作用是獨立于降壓作用之外的。

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