注射用雙黃連安全性問題研究近況Δ

顧媛媛，李殿明，石朗，陳大忠（1.黑龍江中醫(yī)藥大學中醫(yī)藥研究院，哈爾濱150040；.哈藥集團中藥二廠，哈爾濱 150040；.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院，哈爾濱 150040）

注射用雙黃連是由金銀花、黃芩、連翹3味中藥組成的中藥注射劑，由銀翹散（出自《溫病條辨》）精簡化裁而來[1]。該藥具有清熱解毒、疏風解表、消腫止痛的功效，適用于外感所致的風熱，熱毒內盛，邪在肺衛(wèi)，證見咳嗽、痰黃、咽紅腫痛等癥，臨床上廣泛應用于病毒性和細菌性急性上呼吸道感染、急性支氣管炎、扁桃體炎、咽炎、泌尿系統(tǒng)感染等疾病的治療。注射用雙黃連是國內最早研制成功的中藥類注射用無菌粉末制劑，該藥克服了傳統(tǒng)給藥方式起效遲、作用緩慢等諸多不足，1992年12月國家中醫(yī)藥管理局將其指定為首批全國中醫(yī)院急診科必備中藥制劑[2]。由于注射用雙黃連含有多種不同的化學成分，而且其改變了傳統(tǒng)中藥口服給藥途徑，故隨著臨床廣泛應用，其不良反應（ADR）報道也逐年增加，尤以過敏反應事件較多。2001年雙黃連注射液由于發(fā)生了嚴重的過敏反應并且導致多名患者死亡而首先被通報[3]，2009年再一次通報了雙黃連注射液誘發(fā)過敏反應的風險。當前，注射用雙黃連致過敏反應的機制尚不十分明確，因此，有必要對其進行系統(tǒng)研究。本文概述了注射用雙黃連安全性問題的研究近況，旨在為更有效地利用和合理開發(fā)雙黃連及相關中藥注射劑提供有價值的依據(jù)和參考資料。

1 注射用雙黃連致ADR的臨床表現(xiàn)

目前，我國共有43種中成藥劑型，而注射劑這一劑型所引起的ADR占75%[4]。其中，過敏反應在中藥注射劑所引起的嚴重ADR中所占比例最高，且反應類型多為速發(fā)型變態(tài)反應。

注射用雙黃連ADR包括皮膚過敏反應、過敏性休克、血管神經(jīng)性水腫、消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)病變，主要以Ⅰ型超敏反應為主。其中，以一般ADR居多，如輕度的皮膚紅斑、皮疹、瘙癢、發(fā)熱、寒顫、腹疼、腹瀉、惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、心悸等，嚴重ADR表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)損害（臨床癥狀主要表現(xiàn)為呼吸急促、呼吸困難、支氣管痙攣、喉水腫等）、全身性損害（臨床癥狀主要表現(xiàn)為昏迷、抽搐、神志不清、重癥皮疹等）、死亡等；致死原因為過敏性休克，臨床表現(xiàn)為肢體冰涼、低血壓或過敏樣反應[5-7]。據(jù)相關部門統(tǒng)計，注射用雙黃連所引起的多系統(tǒng)ADR中，以皮膚損害和全身性損害所占比例最高[7]。

2 注射用雙黃連致ADR的相關因素

2.1 制劑成分因素

2.1.1 注射用雙黃連的主要活性成分 注射用雙黃連是由金銀花、黃芩、連翹3味中藥組成，現(xiàn)代醫(yī)學研究證實注射用雙黃連的主要活性成分為綠原酸、黃芩苷、連翹苷、咖啡酸、黃芩素等，具有廣譜抗菌、抗病毒作用。目前為止，已從注射用雙黃連中分離得到黃酮類、有機酸類、環(huán)烯醚萜苷、皂苷等24種單體成分[7]。2010年版《中國藥典》規(guī)定以綠原酸、黃芩苷、連翹苷為其質量檢測的指標成分。

作為主要活性成分之一的綠原酸，是由咖啡酸和奎尼酸縮合而成的縮酚酸，是經(jīng)莽草酸途徑合成的一種苯丙素類化合物。最早的關于綠原酸致過敏反應的報道是Freedman SO等[8]發(fā)現(xiàn)咖啡工人對綠咖啡有皮膚過敏反應現(xiàn)象，并認為致敏原是綠原酸。有學者經(jīng)研究證實，綠原酸本身就具有半抗原特性，與人體的血清蛋白結合后具有高致敏性。綠原酸通過與蛋白質上的氨基結合后形成免疫原性復合物，從而產(chǎn)生致敏作用，但其致敏作用可以被乙二胺阻斷，究其原因可能是由于乙二胺與綠原酸的結合阻斷了蛋白質上的氨基與綠原酸結合[9-10]。

注射用雙黃連中的另一指標性成分黃芩苷也會產(chǎn)生致敏作用，原因是黃芩苷分子結構中含有3個鄰位的酚羥基，由于受其所形成空間結構的影響，其性質也極其不穩(wěn)定，黃芩苷分子結構上的酚羥基容易被氧化成為相應的醌類衍生物，從而引發(fā)機體過敏反應[11]；張旗等[7]報道，有學者通過薄層色譜法研究注射用雙黃連各工藝產(chǎn)品的成分時發(fā)現(xiàn)，其所含的黃芩苷也會引發(fā)過敏反應。曾姣麗等[12]采用酶聯(lián)免疫雙抗夾心法、酶聯(lián)免疫指紋圖譜法檢測注射用雙黃連中黃芩苷的致敏性，結果證明了黃芩苷為其中的致敏原。

此外，連翹中含有三萜皂苷類成分，如連翹苷，在靜脈給藥后易發(fā)生呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等的ADR，且其與血液接觸后會產(chǎn)生溶血作用，這也是注射用雙黃連誘發(fā)過敏反應的一個因素[13]。

2.1.2 雜質 注射用雙黃連為中藥復方制劑，由于藥材來源、產(chǎn)地、采收、加工等不同，所含的中藥化學成分也有較大差異，故導致不同批次間的ADR也有所不同。而由于其所含化學成分復雜，在各藥材提取、精制、和制劑成型等工藝過程中可能會含有未能完全除盡的成分，如少量的鞣質、樹脂、色素、淀粉和蛋白質等，這些雜質就有可能作為抗原或半抗原在靜脈注射時引發(fā)ADR[14]。同時，注射用雙黃連加入輸液中也可造成不溶性微粒數(shù)增加而引起過敏反應、熱原樣反應[15]，如氧化、聚合反應或pH的變化等原因。另外，注射用雙黃連在生產(chǎn)過程中采用加入活性炭的工藝吸附少量細菌內毒素，但活性碳可能無法除盡高滴度的內毒素，由此也會引起ADR[16]。

2.1.3 賦形劑 注射用雙黃連中的致敏物質，除藥物活性成分和雜質外，所用賦形劑（常用的包括助溶劑、增溶劑、著色劑、抗氧劑、抗氧增效劑、pH調節(jié)劑、滲透壓調節(jié)劑等）也可能成為致敏原而引發(fā)過敏反應。研究表明，中藥注射劑ADR與其所含輔料有關，有學者就發(fā)現(xiàn)不同廠家生產(chǎn)的魚腥草注射劑中吐溫80含量相差較大，而該成分具有顯著的致敏作用[17]。

2.2 制劑的生產(chǎn)工藝和質量標準因素

中藥注射劑的質量標準相對較低，且質量控制難度較大，大多缺乏科學和有效的質量控制手段。注射用雙黃連含有多種化學成分，成分的化學結構也較為復雜，且由于原藥材來源、產(chǎn)地不同，不同廠家生產(chǎn)的制劑質量也有較大差異，故不同廠家生產(chǎn)的注射用雙黃連所產(chǎn)生的ADR也會有所不同。因此，目前的首要任務是應嚴格制定中藥注射劑的相關質量標準，使其逐步完善并統(tǒng)一，以實現(xiàn)標準化，嚴格控制生產(chǎn)工藝流程；同時，按照《中藥、天然藥物注射劑的基本技術要求》進行工藝生產(chǎn)，嚴格中藥注射劑的新藥審批程序，加強對原藥材的認證管理工作，對具體的中藥注射劑制定相應的標準化工藝操作流程[18]。目前，采用指紋圖譜對中藥注射劑進行質量控制的方法已被業(yè)內認可，我國藥品監(jiān)督管理部門也明文要求對中藥注射劑的質量控制實施指紋圖譜管理，并已經(jīng)取得了一定成果，但應用指紋圖譜進行中藥注射劑質量評價的工作還需要相關部門進一步完善和驗證[19]。

2.3 機體因素

由于每個患者的體質、年齡、性別、病理狀況等方面存在個體差異，使其對藥物產(chǎn)生的反應也是不同的。特別是老年患者、體質虛弱患者、兒童或肝腎功能不全的患者，對藥物中某些成分的耐受性較差，對藥物的代謝和排泄能力降低，所以ADR多見而且比較嚴重，更易發(fā)生中毒和過敏反應。而注射用雙黃連的ADR亦與個人過敏體質有關，在臨床上其ADR多見于過敏反應、頭暈、胸悶及胃腸道反應等，未出現(xiàn)明顯的心、肝、腎臟毒性，且ADR多有個體差異。因此，在臨床應用注射用雙黃連時，特別是在首次用藥前，應詳細詢問患者的疾病史及有無過敏史[20]。有過敏史的患者要慎用注射用雙黃連，以避免ADR的發(fā)生。

3 討論

目前，對注射用雙黃連ADR的相關基礎研究和質量評價方法等方面都存在不足，ADR的產(chǎn)生除與上述因素有關之外，還與臨床不合理用藥等諸多因素有關。其安全性問題已經(jīng)在一定程度上限制了其發(fā)展與應用。因此，今后研究中不但要加強對注射用雙黃連的質量控制研究，而且要盡可能地運用多種試驗方法，著重研究注射用雙黃連產(chǎn)生ADR的原因和致過敏反應機制，臨床上通過有效手段減少和避免其ADR的發(fā)生。此外，在臨床用藥時，醫(yī)師要嚴格把握用藥的劑量和速度，密切監(jiān)測給藥后患者的情況，以便在發(fā)生ADR時進行可靠的分析判斷并及時采取救治措施。總之，為減少注射用雙黃連等中藥注射劑過敏反應的發(fā)生，保證其臨床療效，應從多個環(huán)節(jié)和角度進行系統(tǒng)全面的安全性綜合研究，建立高效、快速、國際認可的活性成分質量控制體系，從而為臨床提供客觀、可靠、完整的臨床前和上市后安全性評價資料。

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