慢性阻塞性肺病發病機制研究的最新進展

慢性阻塞性肺病發病機制研究的最新進展

高恒興溫中梅袁海波彭麗萍

(吉林大學第一醫院，吉林長春130021)

關鍵詞〔〕慢性阻塞性肺病；發病機制

中圖分類號〔〕R563〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：國家自然科學基金(81300062)

通訊作者：彭麗萍(1964-)，女，主任醫師，主要從事慢性阻塞性肺病及哮喘研究。

第一作者：高恒興(1989-)，男，在讀碩士，主要從事慢性阻塞性肺病及哮喘研究。

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以持續氣流受限為特征的疾病，其氣流受限多呈不完全可逆的進行性發展〔1,2〕。本文就近些年關于COPD發病機制研究的最新進展進行一綜述。

1COPD與炎癥介質和細胞因子的研究

1.1白細胞介素(IL)與COPD

1.1.1COPD大鼠外周血中Foxp3+調節性T細胞及IL-17、IL-6水平的變化 陳寧等〔3〕證實香煙暴露至使COPD大鼠氣道炎癥模型中Foxp3+Treg細胞及相關炎癥因子水平異常變化，提示IL-17、IL-6與Foxp3+Treg細胞共同參與了氣道炎癥的發生與發展過程。既往研究發現中性粒細胞和巨噬細胞是引起COPD肺部炎癥的主要炎癥細胞，但有研究發現香煙誘導T細胞的活化、增殖，作為一種啟動因子，隨后誘發中性粒細胞和巨噬細胞的大量釋放、浸潤引起炎性反應，其中最為關鍵是的CD4+T細胞的大量聚集〔4〕。CD4+CD25+Treg作為其中的一類抑制性T細胞，其數目的減少，導致機體無法有效地抑制患者CD4+T細胞的活化和增殖，致使COPD患者外周血中活化的CD4+T細胞比例明顯增加，由此提示，COPD患者免疫功能低下和細胞免疫功能紊亂可能與CD4+Treg的異常增高有關。而Foxp3+作為CD4+CD25+Treg細胞的特異性標志，則是決定調節性T細胞免疫抑制功能的關鍵基因，因此通過進一步研究Foxp3+，有望找到治療自身免疫病，變態反應性疾病和解決移植排斥反應及腫瘤免疫學治療中的理想靶點。IL-17是近年新發現的諸多炎癥因子中的起始因子，在COPD發病的炎癥機制中，IL-17通過刺激IL-6、IL-8、GM-CSF及MMP-2等炎性細胞因子，同時誘導氣道黏液分泌，促進氣道重塑，而最終導致其靶器官病變。Ogura等〔5〕認為IL-6可以促進COPD患者體內初始T 細胞向Th17細胞分化，產生高水平的IL-17，而IL-17又可以刺激氣道上皮細胞，肺組織成纖維細胞等產生更多的IL-6，兩種炎性因子相互促進、炎癥反應逐級放大，最終導致氣道炎癥的不可逆性損傷。近年有研究表明〔6〕，第二代PDE-4(磷酸二酯酶-4)抑制劑羅氟司特成為第一個應用于COPD臨床治療的PDE4抑制劑，而且其有效性和安全性得到肯定，無論是實驗研究還是臨床研究均證實，羅氟司特能有效抑制COPD炎癥過程中的多種炎癥細胞及炎癥介質，改善患者肺功能，提高生存質量。

1.1.2COPD大鼠血清和支氣管肺泡灌洗液中MMP-9、TGF-β1、IL-10、TNF-α水平變化的研究梁柱等〔7〕闡述了MMP-9(又稱明膠酶)作為一種損傷因子通過分解呼吸道和肺內的結構復合物，如細胞外基質和基底膜，參與肺損傷的病理過程；此外其還能分解彈性蛋白和膠原蛋白，造成肺泡表面和肺彈性蛋白不可逆性破壞、肺泡壁破壞、肺結構發生重建，形成肺氣腫病理特征。有研究結果表明，COPD患者血清MMP-9質量濃度與FEV1 %及FEV1 /FVC%呈負相關。MMP-9質量濃度的增高可使氣道破壞及重塑增加，引起氣流阻塞，呈不可逆的狀態，FEV1 %及FEV1 /FVC%進行性下降，其在COPD 患者的急性加重期尤為明顯。TGF-β1以無活性的前體存在，經蛋白酶水解而被激活，它有促肺纖維化作用，對上皮細胞有明顯的抑制作用。有研究發現，其可減弱大鼠氣道上皮細胞的增生，增加細胞凋亡〔8〕，兩者相互作用可導致蛋白水解和組織修復、纖維化的產生。IL-10通過在轉錄、轉錄后的兩個不同水平影響炎癥因子合成，增加IL-1、TNF-α等因子mRNA的降解；降低IL-1、IL-8等因子mRNA的穩定性；抑制促炎癥反應的介質的表達，如可抑制單核細胞和巨噬細胞分泌的產物，可以在產物水平或TNF-α基因轉錄和翻譯水平上發揮抗炎作用。四種因子之間密切的相互關系，從分子機制方面體現了MMP-9關鍵性，這對疾病炎性因子相互關系的把握及未來藥物作用靶點的研究有重要影響。

1.1.3CD163+，CD204+和CD206+肺部巨噬細胞在COPD患者中的過度表達Kaku等〔9〕研究發現COPD患者CD163+、CD204+和CD206+肺部巨噬細胞比例要更高，且與FEV1呈負相關，從而發現CD163+、CD204+和CD206+肺部巨噬細胞在氣道的慢性、持續性炎癥反應中有明顯的作用，而戒煙并沒有延緩炎癥的進展。在治療方面，他還提到目前并沒有確切的治療藥物可對肺部感染的進程起到有效作用，根據此研究，我們認識到針對CD163+、CD204+和CD206+肺部巨噬細胞的新型抗炎藥物可能對于COPD進展是可行的。

2COPD與氧化/抗氧化失衡關系的研究

2.1COPD患者脂質過氧化反應的研究脂質過氧化反應是指自由基與細胞膜上的不飽和脂肪酸發生氧化反應，生成對細胞具有毒性作用的過氧化物。丙二醛(MDA)是脂質過氧化反應的終產物，通過觀察MDA水平，可以了解患者體內的過氧化反應程度。超氧化物歧化酶(SOD)是一類含不同金屬離子的氧化還原酶，是細胞內超氧自由基的清除劑，在其催化下通過一系列反應，可有效清除體內氧自由基，維持細胞內氧自由基處于無害低水平狀態。過度的脂質過氧化反應與抗氧化間的不平衡與COPD的發病密切相關，馬小寧等〔10〕研究發現，MDA濃度在COPD急性發作期明顯高于穩定期及正常對照組，而SOD在COPD急性發作期明顯低于穩定期及正常對照組，從而表明COPD急性發作期患者體內脂質過氧化增強，抗脂質過氧化減弱，Kumar等〔11〕提出當前迫切需要研究出有效的抗氧化劑控制和減輕局部及全身性氧化反應。所以，尋找清除氧自由基的措施，抑制和阻礙脂質過氧化病理性加重的藥物，可為臨床預防及治療COPD、延緩病情進展提供有力的支持。

2.2乙酰半胱氨酸在COPD患者中的臨床應用療效Tse等〔12〕提出在COPD的發病機制中氧化應激起著關鍵作用，因為它可以啟動和協調各種氧化還原反應信號轉導通路和基因表達，COPD患者體內存在高水平的氧化應激和血循環較低水平的抗氧化劑濃度，這會加劇肺功能的減退，因此他提出口服抗氧化劑可以緩解過度氧化應激水平和修復血管抗氧化功能障礙。在這篇文章中，他提到乙酰半胱氨酸具有抗氧化和抗炎作用，在一項針對中國人群的試驗中，其發現高劑量的乙酰半胱氨酸可以減少COPD患者疾病的急性發作，而且尤其適用于早期患者，其原理是它作為活性氧清除劑以及還原型谷胱甘肽的前體物質，可以恢復細胞氧化還原狀態和調節疾病過程中的炎癥通路。然而其在改善預后方面并沒有確切療效，所以應該進行更大范圍的研究以明確乙酰半胱氨酸是否也適用于其他種族的患者。中藥在COPD急性發作中的應用研究也有突破性進展，多個實驗證實穿心蓮內酯具有較強的抗炎和抗氧化作用〔13〕，有研究發現〔14〕，脫氫穿心蓮內酯琥珀酸半酯(DAS)可以在mRNA和蛋白水平通過抑制一氧化氮合酶(iNOS)減輕內毒素(LPS)參與的急性肺損傷過程，從而抑制氧化應激，這為DAS在急性肺損傷的臨床應用奠定了理論基礎。

3COPD與蛋白酶-抗蛋白酶失衡類分子研究

中性粒細胞蛋白酶(NE)/ a1-抗胰蛋白酶(a 1-AT)，組織蛋白酶(MMP)/抗組織蛋白酶(TIMP)失衡的研究。陳穎〔15〕指出，在COPD急性發作期，痰液中中性粒細胞明顯增多，肺內的中性粒細胞蛋白酶(NE)分泌增加，特異性破壞彈性蛋白等間質成分，損害氣道上皮，刺激黏液腺體的分泌，促進肺組織的破壞，形成肺氣腫。而正常情況下，a1-AT作為一種保護性機制，其產生依賴于14 號染色體長臂(14q31-32.3)上的SERPINA1 基因，當該基因上的等位基因由M突變為Z時，會導致該酶的產生減少，從而使肺氣腫的發生概率增加〔16〕。Crowther等〔17〕發現先天性PiZZ純合子所致的a 1-AT血清蛋白水平的下降與肺氣腫相關，是目前唯一被證實與COPD相關的遺傳基因型，該組酶類-抗酶類平衡失調主要與患者先天因素有關。吸煙所導致COPD的機制中有關的是MMP-TIMP失衡。 MMP通過破壞肺泡基質成分，使肺泡腔擴大，彈性回縮力減低，從而導致氣體滯留，另一方面，它還可以釋放炎性介質，導致大量炎性細胞在氣道內聚集，加重炎性反應導致氣道狹窄。TIMP具有細胞生長因子樣作用，可促進成纖維細胞增生及膠原合成，使細胞外基質沉積并抑制其降解，由此提示，TIMP是氣道纖維化的標志，反映了氣道修復及炎癥過程，COPD的發生主要與中性粒細胞分泌MMPs有關。中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑(西維來司他)〔18〕可通過降低肺動脈壓及改善肺的通透性，對急性肺損傷有明顯療效，對COPD病情的進展也將會產生積極療效。針對a1-AT內源性或外源性替代療法以及化學合成TIMP制劑治療COPD的研究具有重要意義。

4COPD與凋亡-抗凋亡作用機制

COPD患者血清可溶性凋亡相關蛋白(sFas)和血管內皮生長因子(VEGF)濃度的相關性研究。劉華等〔19〕提到COPD急性期患者血sFas濃度較穩定期較健康體檢者明顯升高，sFas通過與FasL(可溶性凋亡相關蛋白配體)結合，競爭性抑制Fas(死亡配體)/Fasl所誘導的細胞凋亡，進一步導致中性粒細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞等炎癥細胞在COPD患者體內的凋亡異常，促進COPD的發展。而隨著COPD患者病情的好轉，sFas濃度水平亦下降，故sFas濃度可作為衡量COPD病情變化及嚴重程度的指標；而VEGF濃度隨著肺功能的下降而逐漸降低，推測可能是由于肺實質細胞及間質細胞凋亡表達過度而得不到清除，凋亡細胞釋放的有害物質侵及周圍組織，加重肺部損傷的嚴重程度并且影響正常細胞的再生修復，導致肺部結構的改變，最終導致肺氣腫的發生。炎癥因子的增多可加重實質細胞的破壞，而實質細胞的破壞又可導致有害物質釋放到周圍組織，引發更嚴重的炎癥反應，如此循環加重COPD患者的病情。Demedts等〔20〕還提到，細胞凋亡蛋白酶-3和神經酰胺等其他介質的凋亡在肺氣腫的發展中也起到重要作用，利用干細胞來實現凋亡細胞的再生在COPD的治療中將會帶來巨大的價值。

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〔2015-01-08修回〕

(編輯滕欣航)