心力衰竭藥物治療研究進展

心力衰竭藥物治療研究進展

唐娟唐悅

(連云港市第二人民醫院，江蘇連云港222006)

關鍵詞〔〕心力衰竭；藥物治療

中圖分類號〔〕R9〔

第一作者：唐娟(1972-),女，主管藥師，主要從事藥學研究。

冠狀動脈粥樣硬化、心瓣膜疾病、高血壓、內分泌疾病、細菌毒素、肺氣腫等均可造成心力衰竭(HF)的發生。HF具有發病率高、死亡率高、治療費用高的特點〔1〕。最新的統計數據表明，HF 30 d、1年、5年的死亡率分別為10%、20%、42%，5年死亡率與惡性腫瘤相仿〔2，3〕。HF治療藥物的研發一直是醫藥學界亟待解決的問題〔4〕。

1傳統HF藥物

1.1減輕心臟負荷藥物HF患者心肌收縮力下降，機體為維持足夠的心輸出量，往往通過增加交感神經張力的方式增加心肌的收縮能力，但這種代償性的方式常伴隨著心肌耗氧量增加、心肌肥厚等后果，心臟前、后負荷增加，造成HF癥狀更加嚴重〔5〕。

1.1.1利尿劑可抑制鈉、水重吸收，從而消除水腫，減少循環血容量，減輕肺淤血，降低前負荷而改善左室功能，利尿劑可分排鉀和保鉀兩大類。前者包括襻利尿劑和作用于遠曲小管近端的制劑，如噻嗪類利尿藥和袢利尿劑等。保鉀利尿劑包括作用于遠曲小管遠端和集合管的制劑，如螺內酯、氨苯蝶啶等〔6〕。

1.1.2血管緊張素(Ang)轉化酶抑制劑(ACEI)ACEI能夠抑制Ang Ⅰ向Ⅱ的轉化，降低血液和組織中AngⅡ的含量，減弱AngⅡ的血管收縮作用，同時可減少醛固酮的生成，減輕鈉水潴留，降低心臟前負荷，抑制心肌及血管重構，降低全省血管阻力，增加每搏出量，改善心臟的舒張作用，降低交感神經活性，目前和利尿藥一起作為治療HF的一線藥物〔7〕。

1.1.3β-受體阻滯劑β-受體阻滯劑能夠通過阻斷心臟β受體、拮抗過量兒茶酚胺對心臟的毒性作用，改善心肌重構，減少腎素釋放，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)，上調心肌β受體恢復其信號轉導能力，改善β受體對兒茶酚胺的敏感性。此外，β受體阻滯劑具有明顯的抗心肌缺血及抗心律失常作用，后者也是其降低慢性HF(CHF)病死率和猝死的重要機制。HF時應用β受體阻滯劑雖有抑制心肌收縮力，加重心功能障礙的可能，但長期應用可以改善CHF的癥狀，降低死亡率。目前已被推薦作為治療CHF的常規用藥〔8〕。

另外醛固酮受體拮抗劑、鈣拮抗劑等藥物單用或聯用時，可一定程度上可減輕心臟前、后負荷，降低心肌耗氧量、抑制心肌重構、緩解心肌肥大，保護心臟，可顯著降低充血性HF患者的死亡率。但該類藥物只在一定程度上實現了癥狀的改善，未能從根本上對心肌收縮力下降的本質進行改善，且部分藥物存在易產生耐受性、長期療效不佳，不良反應多的缺點〔9，10〕。

1.2正性肌力藥物

1.2.1強心苷類強心苷抑制心肌細胞膜上的強心苷受體Na+-K+-ATP酶的活性，使細胞內鈉量增加，K+減少，通過鈉-鈣雙向交換機制，使得心肌細胞內鈣離子濃度增高，心肌收縮力增強，這種正性肌力作用主要表現為心肌收縮最高張力和最大縮短速率的提高，使得心臟收縮有力而敏捷，表現為左心室壓力最大上升率增大，達到一定程度最高張力所用時間減少。而這種增強收縮力的作用不能被β-受體阻滯劑藥物拮抗，證明其與交感神經遞質及其受體無關，強心作用是直接的〔11，12〕。

1.2.2非苷類正性肌力藥物非苷類正性肌力藥物主要包括磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑、β-受體激動劑，該類藥物通過激活心肌細胞第二信使環磷腺苷(cAMP)傳導通路的方式增加心肌細胞鈣離子濃度，從而增強心肌收縮力，緩解或消除臨床癥狀，改善血流動力學〔10〕。傳統的正性肌力藥物提高心肌細胞收縮力的作用已得到證明，該類藥物短期效果明顯，但長期效果不佳。是由于該類藥物主要通過提高細胞內鈣離子濃度的方式間接地提高心肌細胞收縮力，易產生心肌耗氧量增加、心律失常、心率加快等諸多副反應，臨床研究表明，不良反應的產生反而使得長期使用該類藥物的HF患者死亡率增加〔13〕。

2抗心力衰竭藥物新進展

2.1鈣增敏劑左西孟坦在增強心肌收縮力的同時，能夠開放血管平滑肌細胞膜及線粒體膜上ATP敏感鉀通道，引起血管舒張，使肺動脈壓、肺毛細血管楔嵌壓、總外周血管組里下降，從而降低心臟前后負荷，使每搏心輸出量增加。王雷等〔14〕觀察了左西孟坦治療重度失代償性HF患者的療效，與多巴酚丁胺治療HF進行對照，發現試驗組臨床有效率為31.93%，對照組為19.92%(P<0.01)；治療24 h后試驗組每搏心輸出量上升11.11 ml，對照組為2.83 ml(P<0.01)，試驗組不良反應率低，耐受性良好。短期治療效果得到了肯定〔15〕。

2.2心肌肌球蛋白激動劑心肌收縮是體內信號轉導通路作用于肌原纖維節產生的節律性收縮過程。心肌肌原纖維是由相互交疊的粗肌絲和細肌絲組成，其中粗肌絲主要是由肌球蛋白組成，肌球蛋白具有一個含有ATP酶的圓形頭，同時也是細肌絲肌動蛋白的結合位點。當心肌細胞去極化時，鈣離子從肌漿網中釋放，并結合于肌鈣蛋白上，ATP與肌球蛋白結合，引起肌球蛋白頭部與肌動蛋白分離，肌球蛋白水解ATP生成ADP-Pi并釋放磷酸，肌球蛋白頭部滑動，發生化學能轉化為機械能的收縮過程，肌原纖維縮短，產生心肌收縮作用。心肌肌球蛋白激動劑能夠直接作用于肌球蛋白ATP酶位點，增強ATP酶水解速率并提高化學能利用率的一類化合，因此類化合物直接作用于肌球蛋白，對細胞內cAMP水平及鈣離子濃度都無影響，從而避免了傳統正性肌力藥物存在的引起心律不齊、心率加快的不良反應。目前該類藥物引起了藥物化學研究者的關注，代表藥物CK-1827452目前正處于臨床研究階段。在健康受試人群中，CK-1827452生物利用度高，耐受量高，能夠有效延長收縮射血時間，增加每搏輸出量、心肌縮短分數和射血分數，并呈劑量依賴性的效果，一項Ⅱa期臨床研究〔8，16〕表明，CK-1827452在有效提高HF患者的心肌功能的劑量下不會產生明顯的不良反應。由于CK-1827452副作用小，安全性高，試驗中顯示了劑量依賴性的效果，且是一種全新的正性肌力藥物。CK-1827452有望成為治療CHF的新藥〔8，16，17〕。

2.3羥基甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑他汀類藥物作為羥基甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑具有穩定易損斑塊、抗氧化、抗炎、抗血小板聚集、減少內皮素生成作用，臨床研究〔18〕發現該類藥物對HF患者有益，能夠降低HF患者的死亡率。他汀類藥物主要通過降低低密度脂蛋白而獲益。一項納入5 011例老年缺血性收縮期HF患者隨之雙盲臨床研究結果表明，在常規治療基礎上分別給予10 mg瑞舒伐他汀或安慰劑，瑞舒伐他汀組運動耐受性及射血分數明顯優于安慰劑組，并能夠明顯降低心血管住院率和HF患者死亡率〔19〕。

2.4心肌細胞結構修復劑1998年華人科學家周明東發現受損心肌細胞在信號類蛋白——紐蘭格林的作用下，呈現橫紋肌結構的有序排列狀態，這一發現讓周明東博士立即聯想到了紐蘭格林也許可用于修復受損的心肌細胞。后續的研究發現紐蘭格林及其受體對位置心肌細胞正常結構和功能十分重要，進一步發現紐蘭格林能夠使阿霉素損傷心肌的結構紊亂恢復正常〔20〕。研究人員〔21〕對重組人紐蘭格林的機制進行研究時發現，一方面，紐蘭格林可以上調心肌特異性的肌球蛋白輕鏈激酶的表達，使肌球蛋白輕鏈磷酸化，從而改善心肌結構，加強收縮和舒張功能；另一方面，紐蘭格林可活化肌漿網鈣泵，加速肌漿網對鈣離子的再攝取，改善心肌細胞的舒張性能。研究人員在多種HF動物模型中證實重組人紐蘭格林可以改善HF動物心臟的收縮和舒張功能，并且提高HF動物的生存率。重組人紐蘭格林在中國已開展了多中心、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗〔22〕，通過近700例受試者的試驗，已充分顯示其良好的耐受性，其主要不良反應為胃腸道反應，可被患者耐受，并在停藥后可自行緩解。而有效性的結果已顯示重組人紐蘭格林可以提高HF患者的心泵功能、逆轉心臟擴張趨勢、改善其長期預后指標、降低再入院次數和死亡率。重組人紐蘭格林目前已進入Ⅲ期臨床研究階段，有望成為世界上第一個直接作用于損傷心肌細胞并修復器結構和功能并用于治療HF的一類新藥。這將可能是HF治療中的重大突破〔23〕。

3參考文獻

1顧東風，黃廣勇，何江，等.中國心力衰竭流行病學調查及其患病率〔J〕.中華心血管病雜志，2003；31(1)：3-6.

2Tamargo J，Lopez-Sendon J. Novel therapeutic targets for the treatment of heart failure〔J〕. Nat Rev Drug Discov,2011;10(7):536-55.

3Fang J，Mensah GA，Croft JB，etal. Heart failure-related hospitalization in the US，1979 to 2004〔J〕. J Am Coll Cardiol,2008;52(6):428-34.

4Malik FI，Hartman JJ，Elias KA，etal. Cardiac myosin activation: a potential therapeutic approach for systolic heart failure〔J〕. Science,2011;331(6023):1439-43.

5Petersen JW，Felker GM. Inotropes in the management of acute heart failure〔J〕.Crit Care Med,2008;36(1 Suppl):S106-11.

6郝玉明，韓永燕. 利尿藥在心力衰竭患者中的合理應用〔J〕. 臨床藥物治療雜志，2011;9(5):31-5.

7Teerlink JR. A novel approach to improve cardiac performance: cardiac myosin activators〔J〕. Heart Fail Rev,2009; 14(4):289-98.

8Shen YT，Malik FI，Zhao X，etal. Improvement of cardiac function by a cardiac Myosin activator in conscious dogs with systolic heart failure〔J〕.Circ Heart Fail,2010;3(4):522-7.

9Moss AJ，Hall WJ，Cannom DS，etal. Cardiac-resynchronization therapy for the prevention of heart-failure events〔J〕.N Engl J Med,2009;361(14):1329-38.

10Solomon SD，Foster E，Bourgoun M，etal. Effect of cardiac resynchronization therapy on reverse remodeling and relation to outcome: multicenter automatic defibrillator implantation trial: cardiac resynchronization therapy〔J〕.Circulation,2010;122(10):985-92.

11Sticherling C，Oral H，Horrocks J，etal. Effects of digoxin on acute，atrial fibrillation-induced changes in atrial refractoriness〔J〕.Circulation,2000;102(20):2503-8.

12Hallberg P，Lindback J，Lindahl B，etal. Digoxin and mortality in atrial fibrillation: a prospective cohort study〔J〕.Eur J Clin Pharmacol,2007；63(10):959-71.

13Malik FI，Morgan BP. Cardiac myosin activation part 1: from concept to clinic〔J〕.J Mol Cell Cardiol,2011；51(4):454-61.

14王雷，崔亮，魏嘉平，等. 靜脈注射左西孟旦治療重度失代償性心力衰竭患者的療效分析〔J〕.中華心血管病雜志，2010；38(6):527-30.

15Granger CB，McMurray JJ，Yusuf S，etal. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial〔J〕.Lancet,2003；362(9386):772-6.

16Morgan BP，Muci A，Lu PP，etal. Discovery of Omecamtiv Mecarbil the First，Selective，Small Molecule Activator of Cardiac Myosin〔J〕.Acs Med Chem Lett,2010；1(9):472-7.

17Suzuki T，Palmer BM，James J，etal. Effects of cardiac myosin isoform variation on myofilament function and crossbridge kinetics in transgenic rabbits〔J〕.Circ Heart Fail,2009；2(4):334-41.

18Segal R,Fiebeler A,Parr JK,etal.Amelioration of angiotensin Ⅱ-induced cardiac injury by a 3-hydyoxy-3-methylglutary coeniyme A reductase inhibitor〔J〕.Circulation,2001;104:576-81.

19Go AS，Lee WY，Yang J，etal. Statin therapy and risks for death and hospitalization in chronic heart failure〔J〕.JAMA,2006；296(17):2105-11.

20Schroering A，Carey DJ. Sensory and motor neuron-derived factor is a transmembrane heregulin that is expressed on the plasma membrane with the active domain exposed to the extracellular environment〔J〕.J Biol Chem,1998；273(46):30643-50.

21張小昊.重組人紐蘭格林治療慢性收縮性心力衰竭的研究〔D〕.吉林大學，2009.

22劉寧.隨機、雙盲、多中心標準治療基礎上的安慰劑并行對照評價注射用重組人紐蘭格林對慢性收縮性心力衰竭患者療效與安全性的Ⅱ期臨床觀察〔D〕.華中科技大學，2010.

23Vartanian T，Fischbach G，Miller R. Failure of spinal cord oligodendrocyte development in mice lacking neuregulin〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,1999；96(2):731-5.

〔2013-08-25修回〕

(編輯安冉冉/張慧)