鹽酸右美托咪定的臨床應用

徐斐綜述， 敖虎山審校

鹽酸右美托咪定的臨床應用

徐斐綜述， 敖虎山審校

鹽酸右美托咪定（右美托咪定）是一種新型高選擇性α2受體激動劑，由于其獨特的藥理學特點而廣泛運用于重癥監護室（ICU）及臨床麻醉。右美托咪定具有鎮靜抗焦慮的作用，此外還有鎮痛，抗交感抑制圍術期的應激反應，減少麻醉藥物的用量，維持血流動力學的平穩。1999年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準右美托咪定應用于成人ICU短時間（小于24 h）的鎮靜與鎮痛。2009年該藥用于全身麻醉手術患者在氣管插管及機械通氣時的鎮靜，其受體選擇性（α2：α1）為1600:1，右美托咪定與可樂定的結構相似，但對α2腎上腺素能受體的親和力是可樂定的8倍。

α2受體激動劑；鹽酸右美托咪定； 鎮靜；心血管麻醉

1 藥效學

鹽酸右美托咪定（右美托咪定）是一種G蛋白偶聯的α2受體激動劑，人體中的α2腎上腺素受體主要有α2A，α2B, α2C三種亞型，且分布廣泛，在中樞神經系統，外周神經系統及自主神經節中，其他器官組織，包括血管、肝臟、腎臟、胰腺、血小板等均有分布。相對可樂定而言，右美托咪定對α2A及α2C更具有選擇性[1]。發揮鎮靜及鎮痛作用的亞型主要是α2A，它主要分布在腦內藍斑核，通過G蛋白偶聯受體抑制腺苷酸環化酶的活化，環磷酸腺苷（cAMP）生成減少；激活神經細胞中鉀離子通道，抑制電壓門控鈣離子通道導致細胞膜超極化從而抑制神經系統的活性，產生鎮靜及抗交感作用。右美托咪定作用于脊髓后角突觸前及中間神經元突觸后膜的α2受體，使細胞超極化，抑制疼痛信號向大腦傳導；作用于腦干藍斑的α2受體，終止疼痛信號的傳導；通過抑制下行延髓-脊髓去甲腎上腺素能通路突觸前膜的P物質和其他傷害性肽類的釋放；還可以直接阻滯外周神經C纖維和Aδ纖維，產生鎮痛作用。大劑量右美托咪定可激活血管平滑肌上的α2B，刺激血管收縮，導致高血壓。α2C亞型主要與多巴胺神經遞質有關，激活可誘導體溫降低及一系列行為反應。

2 藥代動力學

右美托咪定有首關消除作用，口服生物利用度低，但是通過舌下途徑的生物利用度可達到84%，靜脈輸注達到0.2～0.7 μg/（kg·h）時呈現線性動力性。其穩態分布容積（Vss）為118 L，終末消除半衰期為2 h，快速分布相的分布半衰期僅需要約6 min，具有較高的蛋白結合率（94%）。

右美托咪定的體內生物轉化是通過肝內葡萄苷酸化及細胞色素P450調節的脂質羥基化轉化為非活性代謝物。代謝產物95%通過腎臟排出體外，5%經糞便排泄。由于右美托咪定的清除率隨著肝臟損傷的嚴重程度下降，對于肝功能損傷患者應考慮降低劑量。

3 臨床療效

3.1 心血管系統

冠心病伴隨復雜的神經內分泌系統激活，其中交感神經系統過度激活對心臟產生多種不良反應，包括增加心肌耗氧、減少氧供，擴大心肌缺血及梗死范圍；兒茶酚胺及其代謝產物對心肌還有直接毒性作用，介導心室擴張及心臟泵功能受損[2]。

右美托咪定對血壓的調節呈雙相作用，有劑量及速度依賴性，高劑量時刺激血管平滑肌上的α2B受體，使得血管收縮引起高血壓，反射性的心率下降，這種反應在年輕健康人群中更明顯；低劑量緩慢給藥時突觸前α2受體抑制去甲腎上腺素釋放，抑制交感神經的傳導作用，增加迷走神經的活性，導致血壓及心率的緩慢下降[3]。因此持續輸注時，可產生穩定的血流動力學效應。然而這種血流動力學的改變對存在低血容量或心傳導阻滯的患者可能造成嚴重后果。

圍術期應用右美托咪定還能提供心肌保護作用，通過調節跨壁流的重新分布，使得心外膜的血流向缺血的心內膜，同時降低心率，保證冠狀動脈（冠脈）足夠的血流灌注，從而防止心內膜心肌缺血[4]。在離體鼠心肌的缺血實驗模型中，缺血缺氧前給予右美托咪定可減少心肌梗死的面積，并改善冠脈血流量的恢復[5]。

3.2 中樞神經系統

與右美托咪定不同，傳統的鎮靜藥物如丙泊酚及苯二氮卓類作用于大腦皮層的γ-GABA受體產生鎮靜作用，而右美托咪定引發自然非動眼睡眠狀態易于喚醒。右美托咪定的神經保護作用已經在多個腦缺血的動物模型中得到證實[6]，除了作為α2受體的神經保護作用，右美托咪定還可能獨自通過腦干及海馬部位的Ⅱ-咪唑啉受體發揮作用[7]。右美托咪定引起腦血流的降低，腦內氧代謝減慢，輕微顱內壓下降，通過抑制循環及大腦中兒茶酚胺的釋放產生神經保護作用，因此，降低了興奮性中毒的可能性并提高腦缺血區的組織灌

注。同時降低腦內谷氨酰胺的水平，降低細胞的損傷風險，尤其是蛛網膜下出血的風險[8]。

3.3 呼吸系統

右美托咪定并不抑制患者的呼吸功能，即使是大劑量的右美托咪定也不會引起明顯的呼吸抑制，但可能會導致輕微的高碳酸血癥。有研究表明對患者給予高于推薦最高劑量10～15倍的靜脈注射后，仍未出現呼吸抑制，動脈氧飽和度及動脈血二氧化碳分壓仍能維持在正常范圍內[9]。

3.4 內分泌及泌尿系統

右美托咪定通過激活外周α2受體抑制兒茶酚胺的釋放，從而抑制促腎上腺皮質激素及皮質醇的釋放。但右美托咪定對促腎上腺皮質激素（ACTH）的抑制僅為依托咪酯的1/100。另外，右美托咪定作用于胰島細胞抑制胰島素的釋放引起臨床高血糖。

在動物實驗及臨床應用中均觀察到，右美托咪定具有利尿作用。其主要通過抑制腎臟交感傳出神經產生利尿及利鈉的作用，抑制抗利尿激素的釋放并使其在腎小管的作用減弱，同時可增強心房鈉尿肽的釋放導致尿鈉增多[10]。

4 不良反應

右美托咪定的副作用主要包括低血壓，心動過緩，口干，惡心，肺水腫，肺不張等，長期注射會引起受體的上調，導致精神緊張，躁動，頭痛及高血壓危象。此外，α2B受體基因多態性與急性心肌梗死及心臟驟停的發生相關，在一些特定的遺傳易感性的個體，通過右美托咪定激活α2受體后引起冠脈血管收縮增強，從而導致冠脈缺血及心肌功能的抑制，從這個意義上看，對于患有心臟病或有心臟并發癥的患者使用右美托咪定應謹慎[11]，對于心傳導阻滯及心室功能不全的患者不推薦使用。

5 臨床應用

5.1 重癥患者的鎮靜

右美托咪定具有獨特的線性藥代動力學特性及較短的半衰期，模擬正常的失眠覺醒機制保持患者的鎮靜，并隨時處于可喚醒狀態。右美托咪定的輸注時間由最初規定的小于24 h延長至24 h以上[12]。相對于丙泊酚而言，二者的鎮靜作用相同，但右美托咪定能最小限度的降低呼吸抑制，維持血流動力學的穩定。而對于血容量減少，心室功能減低，Ⅲ度房室傳導阻滯，使用血管收縮藥物的患者使用該藥時應謹慎[13]。

5.2 圍術期應用

術前用藥：右美托咪定可有效緩解麻醉前的有創操作及患者的緊張情緒，同時有效抑制氣管插管及手術應激引起的血流動力學的波動，使術中氧耗降低8%，術后氧耗降低17%。Jaakola[14]證實在術前靜脈注射右美托咪定后可抑制患者拔管時的心率和血壓升高。在小兒患者，Yuen 等[15]比較了術前經鼻給予右美托咪定及口服咪達唑侖的效果，記錄麻醉誘導之前的鎮靜狀態及循環參數，結果顯示右美托咪定鎮靜效果更好。

清醒氣管插管：對于困難氣道的患者進行清醒氣管插管時存在血流動力學的波動，右美托咪定保持患者的自主呼吸，抑制應激反應，而且由于它具有止涎的作用，更利于麻醉醫師的操作。Abdelmalak等[16]在困難氣道的患者使用光纖氣管插管中應用右美托咪定，發現可提供有效的鎮靜，并且維持血流動力學的平穩。右美托咪定已經被應用在解剖變異或上呼吸道感染患者的清醒的光纖氣管插管。

術中應用：由于右美托咪定抑制手術過程中的高血流動力學反應，同時加強麻醉藥物包括靜脈及吸入藥物的藥效，協助鎮痛從而減少鎮痛藥物的使用劑量。它也可以降低氧耗，防止術中心肌缺血。

5.3 神經外科手術中的應用

右美托咪定在神經外科手術中發揮重要作用，通過提供穩定的腦血流動力學，抑制氣管插管時升高的顱內壓，維持患者的鎮靜術舒適，在需要進行神經認知及運動神經功能檢查時又很容易喚醒[17]。Bekker等[18]報道右美托咪定應用于術中需要清醒合作的顱骨切開術的患者，與腦電雙頻譜指數（BIS）監測合用，右美托咪定同時具有鎮靜鎮痛的作用，發揮可沒有呼吸抑制并容易喚醒的特點，術中不需要或僅需補充少量鎮痛藥，患者可保持配合檢查的能力。在神經外科手術中，右美托咪定并不增加低血壓及心動過緩的發生率。

5.4 心臟手術中的應用

應激反應是圍術期心血管并發癥的重要因素，右美托咪定可以通過控制應激反應，同時其對心肌的保護作用，維持心肌氧供需平衡，抗心律失常作用，有效降低心臟手術患者心肌梗塞等圍術期心血管并發癥。

Wiyeysundera 研究了在成人心血管手術中使用右美托咪定及可樂定對圍術期心血管并發癥及死亡率的影響，發現它可有效降低心血管手術心肌梗死及死亡的發生率，并且低血壓、心動過緩或心衰等不良事件并沒有明顯的增長[19]。 最近一項回顧性研究發現，圍術期應用右美托咪定可降低患者院內、30天及一年死亡率，并降低術后譫妄及總體并發癥的產生[20]。此外，右美托咪定還是一種有效的抗心律失常藥，Chrysostomou等[21]研究了右美托咪定對存在心房及房室交界性心律失常患者的效果，結論指出它可使圍術期心律失常轉變為正常的竇性心律。

但一項關于右美托咪定預防心血管手術圍術期并發癥的Meta分析顯示：在非心臟手術中，血管手術相對其他手術發生心血管不良事件的幾率更大，因此在血管手術中應用右美托咪定可降低死亡率及心肌梗死的發生率；而在心臟手術中，雖然它可明顯減少心肌缺血的發生，但是并不能降低死亡率及心肌梗死的發生[19]。

5.5 胸外科手術應用

在胸外科手術中使用右美托咪定可降低術中氧耗，抑制手術中應激刺激引發的交感反應，對心臟具有保護作用，Wahlander等研究表明在胸骨切開術術后患者硬膜外鎮痛（0.125%布比卡因）中將右美托咪定作為輔助用藥，可降低阿片類藥物的用量，因此減少了呼吸抑制的可能性。給予右美托咪定的主要獲益在于可降低麻醉維持期丙泊酚靶控輸注（TCI）的靶濃度,減少蘇醒過程中其他藥物的使用。

5.6 其他手術中的應用

肥胖的患者容易出現睡眠呼吸暫停綜合征及肺動脈高壓，不利于術后呼吸管理，Feld等發現在胃旁路手術中使用右美托咪定可以降低血壓和心率，并減少術后麻醉恢復室（PACU）中患者的疼痛從而使嗎啡用量減少，同時減少術后麻醉相關的呼吸抑制及血氧飽和度下降[22]。在硬膜外阻滯中，相對于可樂定及芬太尼，右美托咪定使得感覺及運動阻滯的時間縮短，并延長術后鎮痛時間，使得局麻藥用量減少[23]。

在外周神經阻滯中，右美托咪定同樣可以延長鎮痛時間[24]。

5.7 作為術后輔助及鎮痛藥

近十余年來，隨著術后輔助呼吸模式及鎮靜狀態的調整，患者輔助通氣時的不適已經明顯好轉[25]。對于ICU鎮靜的患者來說，相對于苯二氮卓類及阿片類藥物而言，右美托咪定對于麻醉鎮靜效果更好[26]。由于右美托咪定對呼吸無抑制作用及對拔管時的交感神經反射，因此在拔管過程中可持續靜脈注射。術后持續泵入可以提高使用嗎啡患者的自控鎮痛（PCA）效果，同時減少嗎啡使用量及劑量相關的毒副作用[27]。同時對于患者術后寒戰、煩躁、惡心嘔吐等有一定的預防作用，從而減少術后氧代謝的需要，這對心臟病患者尤其重要。

5.8 在小兒中的應用

右美托咪定已用作小兒的術前藥，使患兒有更好的依從性并與父母分離[15]，圍術期應用右美托咪定可以降低先心病術后患兒發生室性及室上性心動過速的幾率[28]。右美托咪定在小兒術后恢復室中持續輸注超過24 h，獲得良好的鎮靜效果，但隨著時間的延長，容易出現低血壓及心動過緩的并發癥，長時間輸注后還會出現戒斷癥狀：躁動及血壓升高[29]。

5.9 阿片類藥物及酒精戒斷治療中的作用

酒精戒斷性譫妄的重癥患者，使用安定和氟哌啶醇難以控制病情，患者譫妄癥狀會反復甚至可能加重，從而影響預后。Rovasalo等應用右美托咪定使酒精戒斷性譫妄狀態迅速得到有效控制，注意力和定向力逐漸改善，意識狀態逐漸清醒，且停藥后未再反復。另有臨床報道在應用苯二氮卓類藥物無效的情況下，給予右美托咪定治療酒精戒斷患者的譫妄狀態有很好的療效[30]。

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2014-04-28）

（編輯：梅 平）

100037 北京市，中國醫學科學院 北京協和醫學院 國家心血管病中心 阜外心血管病醫院 麻醉科

徐斐 碩士研究生 主要從事心血管麻醉研究 Email:xufei891221@163.com 通訊作者：敖虎山 Email:aohushan@sina.com

R541

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1000-3614（2015）04-0401-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.04.025