固體藥物生產工藝中存在的問題及對策分析

陳貴忠

（吉林省遼源市百康藥業有限責任公司，吉林 廖云 136200）

固體藥物生產工藝中存在的問題及對策分析

陳貴忠

（吉林省遼源市百康藥業有限責任公司，吉林 廖云 136200）

任何藥物應用于臨床中，須得制成醫療中適于預防應用的藥物制劑，固體制劑就是一種常見的藥物形態。但是固體藥物生產工藝中常存在諸多問題，嚴重影響藥效發揮，難以保證臨床用藥安全，對人們身體健康造成危害。本文主要通過分析固體藥物生產工藝中的存在問題，在此基礎上提出幾點對策，以期能夠消除固體藥物生產工藝中的安全隱患，及時把藥害事件扼殺在萌芽階段，最大程度的發揮藥品在生產工藝中的穩定性。

固體藥物；生產工藝；物理性質

藥品作為特殊商品，與人們身體健康聯系密切，它對人體直接作用，在發揮診療作用的同時，也存在一定的傷害作用。特別是近年來，藥品風險如影隨形，不斷爆發的“欣弗”、“雙黃連注射液”以及“齊二藥”事件，使得藥品安全成為人們越來越關注的話題。藥物質量的好壞主要在生產工藝，不同條件、標準的生產工藝，其生產的藥品質量也不盡相同。固體藥物是日常生活中人們最常見的一種藥物類型，主要包括片劑、丸劑以及散劑。固體藥物的生產工藝會受到多重因素的影響，而導致其出現諸多問題。

1　固體藥物生產工藝中存在的問題

1.1固體藥物受到污染：生產廠房的環境衛生標準不達標，粉塵飛揚，容易造成交叉感染。而且固體藥物需要粉碎篩取，壓片填充，這些生產工序之間路線過長，容易導致運輸過程中后批生產出的藥品被前期藥物所污染或發生混淆。

1.2固體藥物物理性質發生改變：藥物在生產過程中，因生產條件沒有完全符合相關標準，導致藥物與外界空氣、水分接觸或直接受到陽光照射，藥物盛放容器中的雜質與藥物混合，或者有金屬離子夾雜于附加劑中，多種因素作用下發生化學反應，從而致使固體藥物出現分解。某些散劑在藥品貯藏過程中會產生共溶，而部分片劑也會改變自身崩解性能，部分制劑直接浸出，導致固體藥物整體發渾。這些情況都會造成固體藥物原有質量發生改變，甚至不能達到相關的藥物使用標準。

1.3藥物變質、發霉或腐敗，不良反應大大增加：藥物處于貯存期時，常會出現發霉或腐敗，甚至產生毒劑作用，影響藥效發揮或增加不良反應，主要有以下3種因素影響。

1.3.1賦形劑導致的藥物變化：賦形劑的準確選擇是確保藥品質量的關鍵環節，固體藥物的生產工藝中應該使用“惰性物質”作為賦形劑。一般惰性物質的性質較為穩定，基本上不會與藥物發生反應，因而不會對固體藥物含量測定產生影響。部分賦形劑可以在固體藥物的生產中直接造成影響，如阿司匹林片劑的生產中，若潤滑劑使用硬脂酸鈣，則會加速阿司匹林水解速度，原因主要是阿司匹林酸性程度與硬脂酸鈣相比明顯較大，強酸可以置換弱酸，形成鈣鹽，鈣鹽置于水中會增加其溶解度與吸濕性，從而導致阿司匹林難以達到硬度要求，出現分解。另外，賦形劑也可間接對藥物產生影響，如制備氨基水楊酸鈉片劑時，崩解劑選擇淀粉，在遇水后就會出現糊化，進而導致固體藥物的膨脹性消除，對藥物吸收造成影響[1]。

1.3.2溫度影響藥物穩定性：水分會對藥物產生直接影響，因此要想控制水分，溫度的利用必不可少。固體藥物生產工藝中，制粒工藝是其中的重要環節，軟材的制定中，濕顆粒是否完全干燥會對片劑質量產生直接影響。因此制備時，對于篩制完成的濕顆粒需快速實施干燥處理，避免受壓變形或產生結塊。

1.3.3水分影響藥物質量：藥物出現脫色或質量變化，水分是根本原因。水是固體藥物生產中的必要介質，尤其是固體藥物發生氧化還原反應，水的參與不可或缺。如制備固體粉末形態的維生素C時，將其干燥后隔絕空氣，并進行加熱，直至120～140 ℃，這種狀態下藥物較為穩定。但是若有5%的水溶液，當藥物的pH值達到6時，在將其加熱24 h之后，藥物穩定性就會完全破壞。若是青霉素、硫酸亞鐵或是阿司匹林等固體藥物，因其化學穩定性相對較差，當水分被吸附在顆粒表面時，藥物的形態雖然還是疏散粉末，但若是仔細觀察就會發現固體表面存在一層液膜，而液膜中分解反應會直接進行，導致藥物的固體形態被破壞，出現潮解或者霉變，從而降低藥效[2]。

2　對固體藥物生產工藝中存在問題的解決對策

2.1有效保障廠房及設備：首先，控制粉塵擴散。固體藥物的生產中，需要進行粉碎、壓片及填充等，諸多工序造成產塵量大，因此，為保證藥物清潔，避免產塵飛揚擴散，應注意采取有效措施。可以將產生粉塵的工序同其他工序分開，保持一定負壓，設置壓差監控，并及時配備除塵設施，盡量將新風比增大，增加生產中的換氣次數。對于產塵房間采取直排的方法，稱量原輔料時使用專用的稱量罩。其次，按照功能對生產區域進行有效劃分，針對性的設置總混區、干燥區、內包裝區等。盡可能的縮短粉碎過篩時間和制粒干燥時間，以避免因運輸時的路途過遠而產生交叉污染或者藥物混淆。分開設置人、物的出入口，將包裝材料的入口處同原輔料入口分開，按照產量合理布局。最后，合理使用設備設施。選擇設備時應注意符合安全生產及清潔需求，方便生產中進行操作與維修。部分設備直接與藥品接觸，因此應確保設備表面光潔平整，便于消毒處理，耐腐蝕且不會產生反應。

2.2準確選擇賦形劑，控制溫度：在確定賦形劑時應注意考慮其穩定性、生物利用情況以及可壓性，對于容易變質變色的藥物選用恰當的穩定劑，同時應注意賦形劑的選擇使用是否對最終的質量檢驗造成影響，如糊精會對肌醇的測定產生影響。在烘干藥粒時，應注意根據原料性質確定溫度，一般情況下，溫度以50～60 ℃為宜。部分中草藥具有揮發性，此時溫度應注意低于60 ℃，否則會導致藥物中的藥效成分直接散失。對于含碘喉片以及洋地黃，溫度過高會導致藥物變色或者變質。某些藥物中若含有結晶水也應注意干燥溫度不宜過高，以免因結晶水失去過多而導致顆粒松脆，壓片困難。因此，固體藥物的生產工藝中，考慮溫度將對保持藥物穩定性具有重要影響，實際生產中應采取合理措施及時防范，從而保證制劑質量。

2.3有效實施清潔驗證：固體藥物的生產中，若難以保證清潔的及時性或徹底性，非常容易導致生產的后續品種受到污染，影響質量。因此，采取科學的清潔驗證方法是非常必要的，應該考慮以下幾點：一是，對殘留限度科學確定，主要有3種方法，遵循一般標準；對日治療量進行計算，所得出的結果標準；計算毒性數據，按照結果進行檢查。為科學有效的確定殘留限度，避免發生交叉感染，生產實踐中應對此三類標準準確估算后再實施。二是，確定清潔的有效期。經過驗證后對設備以及容器具清潔效果確定，考慮最后一次使用設備的時間與最后一次清潔之間的時間間隔。三是，清潔除接觸藥品之外的設備。通常我們常注重直接接觸藥品的設備清潔而忽視其他方面，固體藥物生產企業中常利用非密閉性的設備，不可避免的會使地面及回風口等地方產生積塵，因此評估清潔效果時這些地方也是重要的考察點[3]。

固體藥物的生產工藝中總會因多種因素而存在諸多問題，對藥效發揮及人們安全用藥都會造成嚴重影響，因此，生產工藝中應采取先進的管理防范方式，對各種可能導致問題的因素及時控制，以確保生產出來的藥品高質量且具有安全可靠性。

[1] 葉露.我國基本藥物生產流通使用中存在問題和成因分析[J].中國衛生資源,2011,27(4):113-114.

[2] 劉喜琴.談固體藥物生產工藝中的不穩定因素[J].工業技術經濟,2010,19(2):62-63.

[3] 劉知音.口服固體制劑生產質量風險評價系統初探[J].現代藥物與臨床,2010,25(4):15-16.

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1671-8194（2015）33-0294-02