胃腸胰神經內分泌腫瘤肝轉移的治療策略

任麗萍 歐陽觀峰 陳武進

胃腸胰神經內分泌腫瘤肝轉移的治療策略

任麗萍 歐陽觀峰 陳武進

胃腸胰神經內分泌腫瘤具惰性生長特點, 易發生肝轉移。對于神經內分泌瘤(NET) G1/G2肝轉移(非彌漫型)患者, 首先應盡可能切除原發灶, 再根據肝轉移情況進行個體化治療。神經內分泌癌(NEC) 及NET G1/G2肝內彌漫轉移或局部治療后復發時, 選擇內科治療。

神經內分泌腫瘤；肝轉移；治療

胃腸胰神經內分泌腫瘤(GEP-NENs)起源于胃腸胰神經內分泌細胞, 按臨床表現分為兩類：一類為功能性, 常有相關激素引起的癥狀；另一類為非功能性, 占GEP-NENs的大部分, 缺乏典型臨床表現[1], 易與其他胃腸道腫瘤混淆。多數GEP-NENs患者發現時已屬晚期, 肝臟是最常見的轉移部位, 發生率高達44%～73%[2], 預后較差。

1 分類和分級

GEP-NENs具有高度異質性, 臨床上以其分類和分級情況來判斷預后、指導治療。

1.1 分類 目前采用2010 年WHO分類：①NET。②NEC,包括大細胞NEC 和小細胞NEC。③混合性腺神經內分泌癌(MANEC)。④增生性和腫瘤前病變[3]。

1.2 分級 依據核分裂像和(或)Ki-67指數情況進行分級[3]：①G1, 低級別：核分裂像為1個/HPF, Ki-67指數≤2%。②G2, 中級別：核分裂像為2～20個/HPF, Ki-67指數3%～20%。③G3, 高級別：核分裂像為＞20個/HPF, Ki-67指數＞20%。兩者不一致時, 應采用分級更高的結果。G1和G2屬NET范疇, G3為NEC。文獻報道[4], G1、G2、G3的5年存活率分別為95.7%,73.4%和27.7%, 級別越高,預后越差。

2 治療手段

目前主要治療手段有手術治療、局部治療以及內科治療。

2.1 手術治療 手術切除是目前唯一可能根治GEP-NENs原發灶及肝內轉移灶的方式。目前廣為接受的手術策略是[5]：①肝轉移灶局限在單肝葉、或可一次手術切除的連續肝段,盡量同時切除轉移灶及原發灶。②如左右肝葉同時轉移、一次手術無法切除所有病灶, 考慮減瘤術以減輕腫瘤負荷, 殘余病灶采用其他局部治療或內科治療。③如腫瘤過大或患者身體狀況欠佳, 考慮分期切除原發灶與轉移灶。④對于彌漫性肝轉移且無肝外轉移灶、其他治療方法無效者, 尤其＜50歲者, 且Ki-67指數＜10%, 可考慮行肝移植。總的來說, 手術切除對于病理分級低(NET G1/G2)、轉移灶局限、能一次切除的患者, 獲益明確。原發灶病理分級高者(NEC)接受根治性手術或是減瘤手術, 遠期生存是否依然獲益, 目前尚不明確。此外, NENs的肝移植也存在很大爭議。

2.2 局部治療 針對肝臟轉移灶的局部治療包括射頻消融(RFA)、肝動脈介入栓塞(TAE)、肝動脈介入化療栓塞(TACE)等。① RFA對于直徑≤4 cm且不緊貼肝臟大血管的轉移灶,可選擇RFA。Strosberg等報道：97%患者經腹腔鏡行RFA后臨床癥狀完全或部分緩解, 無進展生存期(PFS)為術后1.3年, 總生存期(OS)為術后6年。RFA不適用于＞5 cm的病灶,對腫瘤數目也有限制。②TAE/TACE 適用于肝臟多發轉移灶,無法手術, 亦不適合做RFA的NET G1/G2患者。肝內廣泛轉移的患者原則上不予TAE/TACE[6]。擬行Whipple術式切除原發灶的患者應避免行TAE/TACE。對于TACE是否優于TAE以及術中灌注何種藥物可取得更好的抗癌效果, 目前尚缺乏大規模臨床試驗數據。

2.3 內科治療 NEC及NET G1/G2肝內彌漫轉移或局部治療后復發時, 應予以內科治療。①生物治療。包括生長抑素類似物(SMS)和干擾素(IFN)治療。SMS最初應用于減輕類癌癥狀, 但近年來越來越多證據表明其可能有抗腫瘤生長、穩定腫瘤的作用[6]。IFN臨床上常作為單獨應用SMS治療不敏感時的二線治療方案[7]。②系統化療。GEP-NENs對化療客觀有效率偏低, 約0～33%[7]。低分化轉移灶(Ki-67≥10%)一線治療可選擇化療, 高分化病灶可在其他治療失敗后選擇化療作為二線治療。在化療藥物選擇上以鏈脲霉素為基礎的聯合方案, 可用于分化較好的原發胰腺的轉移性神經內分泌瘤[7]。FCiSt方案(鏈脲霉素+5-FU +順鉑)可用于分化較好的非胰腺來源的轉移性GEP-NENs[5]。此外, 替莫唑胺、卡培他濱、達卡巴嗪等也被廣泛用于治療分化相對好的轉移性GEP-NENs。NEC對化療相對敏感, NCCN建議參考小細胞肺癌的化療方案。其中順鉑+依托泊苷方案有效率為55%～80%, 中位存活期為8～11個月[5]。③靶向治療。與生物治療或化療聯用可提高療效。主要藥物有兩類, 即：血管生成抑制劑及哺乳動物雷帕霉素受體(mTOR)抑制劑。第一類藥物有：貝伐單抗以及酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼和索拉非尼；第二類藥物有:依維莫司和替西羅莫司。其中, 舒尼替尼、依維莫司已于2011年5月被FDA批準用于治療進展期胰腺神經內分泌瘤。

3 小結

對于有肝轉移GEP-NENs患者, 應根據原發灶部位、腫瘤分化程度、肝轉移灶侵犯范圍等因素制定個體化綜合治療策略。臨床上常需多學科協作診治, 以制定最佳治療方案。總的來說, 手術是病理分級低(NET G1/G2)、病情局限、可一次切除病灶的主要治療手段；射頻消融及肝動脈栓塞等局部治療可用于無法手術的病灶。內科藥物治療適用于NEC及NET G1/G2肝內彌漫轉移或局部治療后復發轉移者。

[1] 葛郁平, 孫密芬, 白春梅.晚期胃腸胰腺神經內分泌腫瘤化療進展.癌癥進展,2011,9(5):496-499.

[2] Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A5-decade analysis of13,715 carcinoid tumors. Cancer ,2003,97(4):934-959.

[3] 盛偉琪.胃腸胰神經內分泌腫瘤病理診斷共識與爭議.中國實用外科雜志,2014,34(6):493-494.

[4] Page UF, Jann H, Müller-Nordhorn J, et al. Prognostic relevance of a novel TNM classification system for upper gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Cancer,2008,113(2):256-265.

[5]秦環龍, 賈震易. 轉移性神經內分泌腫瘤診治策略.中國實用外科雜志 ,2014,34(6):566-569.

[6]杜順達, 王孜, 毛一雷.神經內分泌腫瘤肝轉移治療的進展.世界華人消化雜志,2013,21(36):4069-4074.

[7]魯智豪, 沈琳.胃腸胰神經內分泌腫瘤分類及藥物治療進展.中國實用外科雜志,2012,32(4):343-346.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.16.101

2015-04-09]

350004 福建中醫藥大學附屬人民醫院