右美托咪定在臨床麻醉中的應用

姜巖松

右美托咪定在臨床麻醉中的應用

姜巖松

右美托咪定可以選擇性的作用在人體的α2-腎上腺能受體上產生鎮靜、鎮痛、抗焦慮的作用。在臨床麻醉中能夠抑制交感神經活性、穩定血流動力學、抑制應激反應、減少麻醉劑及阿片藥物、抗寒顫并且無呼吸抑制等諸多優點。近年來研究顯示,右美托咪定不僅是良好的麻醉輔助藥,而且具有圍術期器官保護的作用,在圍術期有著非常廣泛的應用前景。本文就右美托咪定在麻醉中的有利作用以及圍術期對重要器官的保護做一簡單概述。

右美托咪定；圍術期；器官保護

右美托咪定(Dex)為咪唑類衍生物,與可樂定結構相似,是一種新型高選擇性的α2受體激動劑,受體選擇性(α2:α1)為1620∶1[1]。其選擇性的作用在中樞與外周神經系統的α2受體上具有劑量依賴性的鎮靜、鎮痛、抗焦慮作用,并且其分布半衰期約為6 min,消除半衰期約為2 h,藥代動力學的預測性更強。近年來,研究表明其還具有抑制交感活性、減少麻醉藥物用量、穩定血流動力學等功能,突出特點是無呼吸抑制作用。同時,右美托咪定還對圍術期機體重要臟器損傷具有保護作用。

1 圍術期的應用特點

1.1 鎮靜不抑制呼吸 Dex產生的鎮靜、催眠以及抗焦慮作用是由中樞α2-受體介導的。其作用的主要部位是腦內α2-受體分布最密集的部位-腦干藍斑核。Dex產生的鎮靜可喚醒,類似于自然睡眠的非快速動眼相[2]。在臨床用量上,不引起嚴重的呼吸障礙,呼氣末CO2反應曲線與嗎啡比較很少低下,即便有輕度呼吸障礙,但休息時呼氣末CO2濃度、呼吸頻率以及每分鐘通氣量均無變化。對于健康自愿者的研究中,靶控輸注Dex8 ng/ml其仍維持呼吸驅動力[3]。在臨床中Dex用于輔助神經阻滯、椎管內麻醉的鎮靜,其產生的鎮靜可喚醒,使患者能配合檢查與評估,幾乎無呼吸抑制,即使大劑量也不影響呼吸,又可達到理想鎮靜狀態,能夠有效降低麻醉與手術操作引起的不良反應,是一種良好的麻醉輔助用藥。

1.2 鎮痛作用 Dex具有輕、中度的鎮痛效應,與阿片類藥物合用有協同作用,圍術期應用可以減少阿片類藥物的用量,減輕疼痛引起的術后躁動。Dex全身應用(術前、術中、術后)可以增強全身麻醉作用,增強阿片類藥物的鎮痛作用,同時不論是通過外周鞘內或是椎管內途徑注藥,都可以增強局部麻醉藥的藥效[4],使感覺和運動阻滯起效時間縮短、維持時間延長。研究表明[5,6]無論在成人還是兒童中使用,均可減少術中和術后止痛藥物的應用。Dex的鎮痛作用機制目前還存在著一定的爭議。Dex鎮痛效應的主要作用位點可能是脊髓背角,但是在脊髓水平和脊髓上水平似乎也能產生鎮痛作用。可能是通過抑制疼痛信號傳遞、抑制P物質及其他傷害性肽類的釋放,進而參與疼痛調節。同時,Dex也可能通過非脊髓機制產生鎮痛作用。如膝關節手術中關節內注射Dex,能夠提高術后鎮痛效果,鎮靜效果較靜脈注射弱。可能的機制是α2A受體的激活或直接作用于外周神經,抑制C纖維和Aδ纖維上神經信號的傳導,增加局部腦啡肽的釋放。

1.3 抑制應激、維持血流動力學穩定 全身麻醉氣管插管引起心血管反應是由于咽喉和氣管內感受器受機械性刺激,激活交感系統,數秒后體內兒茶酚胺濃度劇烈升高,腎上腺髓質分泌的兒茶酚胺可達靜息狀態下的100倍左右。泵注劑量1 μg/kg,在10～15 min內泵注完成,其后的維持劑量為0.2～0.7 μg/(kg·h)。可以有效的抑制各種應激反應所致的血壓升高、心率增快,切皮時劇烈頻繁的腦電活動,并使患者在圍術期血糖值無明顯波動[7]。麻醉誘導前,肌內注射Dex 25 μg/kg,可以穩定圍術期血流動力學,并降低氧耗、二氧化碳的產生和能量的消耗。對伴有肺動脈高壓行二尖瓣置換手術的患者,給予Dex可降低因劈胸骨導致的外周及肺血管阻力的升高,并有效降低平均肺動脈壓和肺毛細血管稧壓。其主要機制可能與Dex抑制中樞交感神經、激動突觸前膜α2腎上腺素能受體,去甲腎上腺素的釋放減少,血漿中兒茶酚胺的濃度降低,迷走活動先對增強,產生血壓降低、心律減慢。另外動脈血管平滑肌細胞上的α2B腎上腺素能受體受到激動,產生血管收縮作用,從而保證血流動力學的相對平穩[8]。

1.4 抗寒顫 劇烈的寒顫不僅影響手術操作,也使患者緊張不適,增加機體的耗氧量,干擾術中生命體征監測。研究表明Dex能夠預防寒顫反應,降低寒顫的發生率。這可能與Dex可以降低血管收縮和寒顫閾值有關[9,10]。

2 圍術期器官保護

2.1 腦保護作用 在大鼠大腦缺血再灌注實驗中發現Dex組主要作用于海馬和齒狀回部,實驗組神經元凋亡數量與對照組相比明顯減少[11]。在短暫性大腦中動脈夾閉的動物實驗中,Dex大劑量組在大腦皮質和紋狀體所測得的腦梗死面積較中劑量和小劑量組小[12]。有報道認為Dex對蛛網膜下腔出血導致的大腦前額皮質損傷具有劑量依賴性的保護作用,其作用可能與其減少腦血管痙攣有關[13]。研究發現Dex通過與α2A腎上腺素受體亞型結合拮抗異氟烷所致的新生鼠記憶功能損傷[14]。Dahmani等[15]研究發現Dex呈劑量依賴性地阻止異氟烷所引起的皮質、海馬及丘腦損傷,抑制半胱氨酸蛋白酶3(caspase-3)表達,并阻止異氟烷對長期記憶的影響。同時大鼠實驗也發現,使用阿替美唑可以減弱或者拮抗Dex這種神經保護作用,Dex聯合使用利多卡因可在前腦缺血時不改變腦內去甲腎上腺素和谷氨酸鹽的濃度,從而增加神經沖動傳導,減輕腦損傷[16]。在成人清醒開顱術中發現,Dex還可抑制高碳酸血癥導致的腦血管擴張而產生腦保護作用[17]。

2.2 心臟保護作用

2.2.1 心肌保護作用 有研究表明,Dex對冠心病患者非心臟手術期間的心肌具有保護作用,其可以降低冠心病患者血液人心臟肌鈣蛋白(cTnl)及人糖原磷酸化酶同工酶BB(GP-BB)水平,降低心肌缺血及心動過速等的發生率同時降低血液中炎癥因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)的產生[18]。同時應用Dex可以改善圍術期血流動力學參數。減少心肌缺血的發生。早期用動物進行的局部心肌缺血的實驗表明,Dex可以通過調整心肌缺血與非缺血區域的血流,降低應激相關的心肌缺血負載-乳酸鹽的釋放,發揮心肌保護作用[19]。

2.2.2 抗心律失常作用 臨床研究表明,Dex有治療冠狀動脈旁路移植術所致的竇性心動過速作用,并能減少術后由于腎上腺素水平升高引起的血流動力學變化的發生[20]。Chrysostomou等[21]的研究顯示,應用Dex可以使先天性心臟病患者術后的房性及交界性心動過速轉復到正常竇性心律。同時其最新的一項研究發現,Dex有潛在的治療折返性快速心律失常的作用。與腺苷相比,應用Dex的有效性和安全性更高。目前Dex的抗心律失常機制還不是很清楚,可能與其改變心肌細胞膜上鈣離子通透性來發揮擬副交感神經藥物的作用有關。另外其中心抗交感作用可能是其抗心律失常的作用機制之一。

2.3 肺臟保護作用 在臨床實驗中,張榮智等人發現胸科手術單肺通氣后患者血液中的炎癥因子TNF-α和白介素-8(IL-8)濃度升高,表明機體產生了炎性反應,而麻醉前給予Dex1 μg/kg而后以0.5 μg/(kg·h)的速率泵注至手術結束前30 min可顯著降低患者單肺通氣后血液中炎癥因子TNF-α和IL-8的濃度,說明Dex可明顯降低單肺通氣引起的炎癥反應。但是研究顯示小劑量Dex未能抑制單肺通氣引發的炎癥反應,表明Dex的抗炎作用與其應用劑量大小有關[22]。Yagmurdue等[23]的研究指出一定臨床劑量的Dex能夠起到抗氧化,減輕機體缺血再灌注損傷的作用,這主要與其能夠抑制缺血再灌注期間次黃嘌呤與丙二醛的形成有關。組織缺血-再灌注的重要環節是體內氧自由基的生成增多,氧自由基的來源主要分為黃嘌呤氧化酶(XOD)系統的產生和中性粒細胞(PMN)“呼吸爆發”的產生兩大途徑。在組織缺血缺氧時,組織中黃嘌呤脫氫酶可變構為XOD,當缺血缺氧狀況改善,氧分子大量進入組織,XOD在催化次黃嘌呤轉變為黃嘌呤、尿酸的過程中可大量生成氧自由基。右美托咪定可以明顯減少PMN的增加和血清XOD、髓過氧化物酶(MPO)的增加,對缺血再灌注所致的肺損傷有一定的保護作用。可能機制是其具有血管穩定作用,改善了單肺時萎陷肺的缺血程度,減輕了缺血再灌注損傷,另外右美托咪定能夠抑制氧化應激反應[24]。

2.4 肝臟保護作用 有研究發現使用Dex組肝竇瘀血擴張及肝門炎性反應較對照組顯著減輕,說明Dex對膿毒癥大鼠的肝組織有保護作用。其原因可能是減少膿毒癥使單A核細胞和巨噬細胞產生的細胞因子,從而產生保護作用[25]。Wang等[26]提出Dex可以抑制T-細胞介導的肝細胞損傷。可能機制是Dex可以抑制NF-κB、I-κB和P65的磷酸化,進而抑制炎癥因子的分泌。另外Dex可以稀釋肝內CXC趨化因子配體10(CXCL10)mRNA進而使降低CD4+對T細胞的浸潤。又有學者提出Dex能夠減輕急性肺損傷患者的肝損傷。研究指出Dex對急性肺損傷患者肝臟的氧化應激有很重要的保護作用并且其可以抵制急性肺損傷所致的肝臟有害改變[27]。

2.5 腎臟保護作用 Dex的腎臟保護作用是復雜的。在心血管大手術、腎移植術等大手術后的急性腎損傷發生率達30％,死亡率高達60％,術中腎臟血供不足而引起的缺血再灌注損傷(IRI)是其主要原因[28]。腎IRI時Dex可能通過調控JAK2/STAT3信號通路,進而調控炎癥因子TNF-α、IL-6和IL-10的水平,減輕組織炎癥的級聯反應,抑制細胞凋亡,最終緩解腎組織結構改變和腎功能損害,發揮腎保護作用[29]。Dederer等[30]證實α2-腎上腺素受體激動劑可以維持腎髓質血流從而防止造影劑腎病保護腎臟。在動物實驗與臨床應用中均觀察到,Dex有利尿作用,可能是通過α2A受體,減少交感神經對腎臟的影響,抑制集合管上抗利尿激素(ADH)的作用,減少水通道蛋白-2受體的表達,減少鹽和水的重吸收。也能夠通過非ADH依賴的機制增強滲透作用[31]。

綜上所述,右美托咪定這一新型高選擇性α2-腎上腺素受體激動劑,具有鎮靜、鎮痛、抑制應激反應、減少麻醉藥用量、減少術后躁動及譫妄、預防和治療寒顫反應。同時,在圍術期對重要臟器具有保護作用。因此,其在臨床中具有廣泛應用前景。

[1]Khan ZP,Ferguson CN,Jones RM. Alpha-2 and imidazoline recepter agonists. Anaesthesia,1999,54(2):146-165.

[2]張燕,鄭利民.右美托咪啶的藥理作用及臨床應用進展.國際麻醉醫學與復蘇雜志,2007,28(6):544-547.

[3]Ebert TJ,Hall JE,Bamey JA,et al. The effects of increasing plasma concentrations of dexmemidine in humans. Anesthesiology,2000,93(2):382-394.

[4]張惠,王國年.右美托咪啶的鎮痛機制及臨床應用.西部醫學,2012,24(9):1828-1830.

[5]Massad IM,Mohsen WA,Basha AS,et al. A balanced anesthesia with dexmedetomidine decreases postoperative nausea and vomiting after laparoscopic surgery. Saudi Med J,2009,30(12):1537-1541.

[6]Al-Zaben KR,Qudaisat IY,Al-Ghanem SM,et al. Intraoperative administration of dexmedetomidine reduce the analgesic requirements for children under-going hypospadius surgery. Eur J Anaesthesiol,2010,27(3):247-252.

[7]陳永學,苑進革,趙森明,等.右美托咪啶對胃癌手術麻醉應急反應的抑制作用研究.中華臨床醫師雜志,2012,6(8):2230-2231.

[8]袁莉,王世端,閆瑋,等.右美托咪定對高血壓患者麻醉誘導期間血流動力學穩定性的影響.中華臨床醫師雜志,2011,5(23): 7092-7095.

[9]Talke P,Tayefeh F,Sessler DI,et al. Dexmedetomidine dose not alter the sweating threshold,but comparbly and linearly decreases the vasoconstrction and shivering thresholds. Anesthesiology,1997,87(4):835-841.

[10]Doufas AG,Lin CM,Suleman MI,et al. Dexmedrtomidine and meperidine additively reduce the shivering threshold in humans. Stroke,2003,34(5):1218-1223.

[11]Huang R,Chen Y,Yu AC,et al. Dexmedetomidine induced stimulation of glutamine oxidation in astrocytes:a possible mechanism for its neuroprotective activity. J Cerebr Blood Flow Metab,2000,20(6):895-898.

[12]Engelhard K,Wemer C,Eberspacher E,et al. The effect of the alpha2-agonist dexmedetomidine and the N-methyl-D-aspartateantagonist S(+)-ketamine on the expression of apoptosis-regulating proteins after incomplete cerebral ischemia and reperfusion in rats. Anesth Analg,2003,96(20):524-531.

[13]Sanders RD,Xu J,Shu Y,et al. Dexmedetomidine attenuates isoflurane-induced neurocognitive impairment in neonatal rats. Anesthesiology,2009,110(5):1077-1085.

[14]Dahmani S,Rouelle D,Gressens P,et al. Characterization of the postconditioning effect of dexmedetomidine in mouse organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen and glucose deprivation. Anesthesiology,2010,112(2):373-383.

[15]Dahmani S,Paris A,Jannier V,et al. Dexmedetomidine increases hippo-campal phosphorylated extracellular signal-regulated protein kinase1 and2 content by an alpha2-adrenoceptor-independent mechanism evidence for the involvement of imidazoline Ⅱ receptors. Anesthesiology,2008,108(3):457-466.

[16]Tanabe K,Takai S,Matsushima-Nishiwaki R,et al. Alpha2 adrenoreceptor agonist regulates protein kinase C-induced heat shock protein 27 phosphorylation in C6 glioma cells. J Neuroehem,2008,106(2):519-528.

[17]Sanders RD,Sun P,Patel S,et al. Dexmedetomidine provides cortical neuroprotection: impact on anaesthetic induced neuroapoptosis in the rat developing brain. Acta Anaesthesiol Scand,2010,54(6):710-716.

[18]宮麗榮,余劍波,張圓,等.右美托咪啶對冠心病患者非心臟手術期間的心肌保護效應.中華麻醉學雜志,2011,31(2):160-162.

[19]Willigers HM,Prinzen FW,Rockaerts PM,et al. Dexme-detomidine decreases perioperative myocardial lactate release in dogs. Anesth Analg,2003,96(3):657-664.

[20]Ruesch S,Levy JH. Treatment of persistent tachycardia with dexmedetomidine during off-pump cardiac surgery. Anesth Analg,2002,95(2):316-318.

[21]Chrysostomou C,Beerman L,Shiderly D,et al. Dexmedetomi -dine:a novel drug for the treatment of atrial and junctional tachyarrhythmias during the perioperative period for congenital cardiac surgery:a preliminary study. Anesth Analg,2008,107(5):1514-1522.

[22]張榮智,石翊颯,張亞敏.不同劑量右美托咪啶對單肺通氣患者圍術期炎性反應的影響.中華麻醉學雜志,2011,31(12): 1443-1445.

[23]Yagmurdur H,Ozcan N,Dokumaci F,et al. Dexmedetomidine reduces the ischemia-reperfusion injury markers during upper extremity surgery with tourniquet. J Hand Surg Am,2008,33 (6):941-947.

[24]李雅楠,石翊颯,張榮智,等.右美托咪啶對單肺通氣麻醉患者肺缺血-再灌注的影響.中國現代醫藥雜志,2013,15(3):23-26.

[25]Atakan S,Dilek M,Ufuk U,et al. The effect of dexmedetomidine on liver histopathology in a rat sepsis model:an experimental pilot study. Ulus Travma Acil Cerrahi Derg,2010,16(2):108-112.

[26]Wang HB,Hu BJ,Zou Y,et al. Dexmedetomidine premedication attenuates concanavalin A-induced hepatitis in mice. J Toxicol Sci,2014,39(5):755-764.

[27]Sen V,Guzel A,Sen HS,et al. Preventive effect of dexmedetomidine on the liver in a rat model of acid-induced acute lung injury. Biomed Res Int,2014:621827. doi:10.1125/2014/621827. Epub 2014 Aug6.

[28]Borthwick E,Ferguson A. Perioperative acute kidney injury:risk factors,recognition,management,and outcomes. BMJ,2010 Jul5；341:C3365. doi:10.1136/bmj C3365.

[29]斯妍娜,鮑紅光,張勇,等.右美托咪定對大鼠腎缺血-再灌注損傷的保護.臨床麻醉學雜志,2013,29(3):261-264.

[30]Dederer H,Berger M,Meyer T,et al. Structure-activity relationships of acetylcholne derivatives with Lucilia cuprinani -cotinic acelylcholine receptor α1 and α2 subunit in chicken β2 stubuni hybrid receptors in comparison with chicken nicotinic acelylcholine receptor α4/β2. Insect Mol Biol,2013,22(2):183-198.

[31]Kamibayashi T,Maze M. Clinical uses of alpha2-adrenergic agonists. Anesrhesiology,2000,93(5):1345-1349.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.03.083

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