阿托伐他汀鈣片與左旋氨氯地平片聯(lián)用致幻視1例

謝柏梅，黃黎明，張彥海

(中國(guó)人民解放軍第451醫(yī)院，陜西 西安 710054)

患者，男，90歲，體重75 kg，既往無(wú)糖尿病、冠心病。有高血壓病史45年余，近2年口服“左旋氨氯地平片(施慧達(dá)藥業(yè)集團(tuán)吉林有限公司，批號(hào)為 140214 －2，2.5mg，每日 1 次)”，血壓控制在130～140/70～80 mmHg。患頸椎病數(shù)年，反復(fù)頭暈、頭昏。發(fā)現(xiàn)腹主動(dòng)脈瘤5年，無(wú)明顯不適癥狀。有前列腺增生病史數(shù)10年，近年服用非那雄胺片(5mg，每日1次)，排尿尚可。頭顱CT發(fā)現(xiàn)“腦梗死”數(shù)年。對(duì)“磺胺藥”過(guò)敏，否認(rèn)食物過(guò)敏史。2014年4月14日開(kāi)始服用“阿托伐他汀鈣片(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)為140204，20mg，每日1次)，曲美他嗪膠囊(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)為 130902，20mg，每日 3 次)”。經(jīng)問(wèn)詢，患者之前未使用過(guò)阿托伐他汀和曲美他嗪。5月12日因“咳嗽、咯痰5天，加重伴發(fā)熱3小時(shí)”入院。患者及家屬述12日下午曾出現(xiàn)一過(guò)性幻視，當(dāng)時(shí)測(cè)體溫37.0℃，自以為是發(fā)燒所致而并未在意。此后體溫最高39.0℃，在單位衛(wèi)生所肌肉注射安痛定1支后出汗，體溫漸下降。入院體格檢查示體溫36.6℃，脈搏82次/分，呼吸16次/分，血壓150/80 mmHg;神志清楚，對(duì)答切題，言語(yǔ)正常;口唇無(wú)紫紺，咽部暗紅;雙肺呼吸音粗，左下肺可聞及中量細(xì)濕羅音;心率82次/分，律不齊，每分鐘可聞及5～6次早搏，心音有力;腹部無(wú)壓痛、反跳痛，左中腹可捫及乒乓球大腫塊，隨血管搏動(dòng)，表面光滑，輕壓痛;雙下肢無(wú)水腫;神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)陽(yáng)性體征。入院后查血尿糞常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功、空腹血糖、甲功八項(xiàng)均正常;胸部X線攝片示兩肺紋理增多，主動(dòng)脈硬化;心電圖示竇性心律，頻發(fā)房性早搏。入院診斷為急性氣管－支氣管炎;高血壓病3級(jí)(極高危);頸椎病;腹主動(dòng)脈瘤;前列腺增生;腔隙性腦梗死。入院后繼續(xù)口服左旋氨氯地平片(2.5mg，每日1次)、非那雄胺片(商品名保列治，5mg，每日1次)、阿托伐他汀鈣片(20mg，每日1次)、曲美他嗪膠囊(20mg，每日3次)，同時(shí)靜脈滴注頭孢替安(2 g，每日2次)、舒血寧(16mL，每日1次)。入院后未再出現(xiàn)發(fā)熱，咳嗽、咯痰漸減輕。5月15日下午，開(kāi)始出現(xiàn)間斷幻視，呈逐漸加重趨勢(shì)并伴夜間失眠，無(wú)明顯幻聽(tīng)，無(wú)頭痛、頭暈，無(wú)四肢乏力，飲食、大小便正常。查血壓130/70mmHg，神清，記憶力、定向力正常，應(yīng)答切題;雙肺呼吸音粗，左下肺可聞及少量細(xì)濕羅音;心率72次/分，律齊;腹部查體同前;神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)陽(yáng)性定位體征。患者家屬述1個(gè)月前開(kāi)始服用“阿托伐他汀片”“曲美他嗪膠囊”，5月16日停用這兩種藥物，并睡前臨時(shí)口服安定片(5mg)。此后幻視癥狀逐日減輕，睡眠好。5月19日呼吸道癥狀基本緩解，停用頭孢替安。次日患者訴幻視癥狀完全消失。

討論:該患者服用阿托伐他汀鈣片和曲美他嗪膠囊約1個(gè)月后出現(xiàn)幻視并進(jìn)行性加重，停用后明顯好轉(zhuǎn)至痊愈。經(jīng)檢索文獻(xiàn)，尚未見(jiàn)曲美他嗪致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的報(bào)道，但有阿托伐他汀致感覺(jué)異常、頭暈、入睡困難和眩暈等報(bào)道[1－2]。提示阿托伐他汀可能作用于患者神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)認(rèn)知功能有可逆性影響[3]。阿托伐他汀鈣片、左旋氨氯地平片與曲美他嗪聯(lián)用在臨床甚為普遍，且未見(jiàn)有不良反應(yīng)的報(bào)道。依據(jù)國(guó)家對(duì)藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性判斷的標(biāo)準(zhǔn)，引起該患者幻視的第一懷疑藥品為阿托伐他汀鈣片，合并用藥左旋氨氯地平片與曲美他嗪膠囊。阿托伐他汀屬肝臟羥甲戊二酰輔酶A還原酶(HMG－CoA)抑制劑，可有效調(diào)節(jié)血脂，近年來(lái)還發(fā)現(xiàn)其具有許多非調(diào)脂作用，如改善血管內(nèi)皮功能、抗血栓、提高動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性等作用[4]。其主要通過(guò)CYP4503A4酶代謝，不良反應(yīng)多見(jiàn)橫紋肌損害、肝損害、胃腸反應(yīng)等[5]，引起幻視屬罕見(jiàn)。該患者因診斷有高血壓、腔隙性腦梗死等，為預(yù)防冠心病、腦卒中給予阿托伐他汀鈣片，曲美他嗪膠囊用于改善心肌營(yíng)養(yǎng)代謝、預(yù)防心絞痛發(fā)作，兩種藥均給予常規(guī)劑量，服藥近1個(gè)月后開(kāi)始出現(xiàn)幻視，未采取措施，入院后幻視加重，同時(shí)使用的藥物包括左旋氨氯地平片(已服用3年)、頭孢替安(抗感染)等，停用阿托伐他汀鈣片和曲美他嗪膠囊后幻視逐漸減輕，左旋氨氯地平片和頭孢替安繼續(xù)使用。患者入院后出現(xiàn)幻視時(shí)，無(wú)頭暈、頭痛、嘔吐等癥狀，血壓、心率基本正常，應(yīng)答切題，神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常，可排除急性腦血管意外等。既往無(wú)糖尿病史，入院后化驗(yàn)血糖正常。盡管阿托伐他汀有輕度增加腦血管出血風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道[6]，但證據(jù)不足。

筆者認(rèn)為，該患者出現(xiàn)幻視的原因可能有以下3個(gè)方面。一是藥物作用引起，阿托伐他汀會(huì)引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)[1－3]，但未見(jiàn)具體機(jī)制研究。視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈阻塞后視力下降，在視功能恢復(fù)過(guò)程中伴視野擴(kuò)大時(shí)會(huì)出現(xiàn)幻視[7]，故不能排除患者用藥后視網(wǎng)膜血供改變，引起幻視。二是藥物間的相互作用，患者同時(shí)使用的藥物還有左旋氨氯地平片、頭孢替安、非那雄胺片等，檢索文獻(xiàn)和查閱資料，除左旋氨氯地平片外，未見(jiàn)阿托伐他汀和/或曲美他嗪與上述藥物有明顯的相互作用，或聯(lián)用禁忌，但不排除多種藥物合用時(shí)，藥物間藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的相互影響，造成阿托伐他汀血藥濃度增加，從而引發(fā)不良反應(yīng)。左旋氨氯地平片是CYP4503A4酶抑制劑，與阿托伐他汀聯(lián)用可能會(huì)增加阿托伐他汀的血藥濃度，增加不良反應(yīng)的發(fā)生率[8]。三是自身疾病促發(fā)，患者無(wú)家族精神病史，平時(shí)也未見(jiàn)精神、神志異常表現(xiàn)，而患者高齡、高血壓、感染、頸椎病等因素可能會(huì)造成腦供血異常。高齡患者因基礎(chǔ)疾病較多、肝腎功能減退、合并用藥等特點(diǎn)，發(fā)生藥品不良反應(yīng)的幾率往往較高，而醫(yī)護(hù)人員對(duì)藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)較重視和敏感，但往往忽略罕見(jiàn)或新的藥品不良反應(yīng)。阿托伐他汀常見(jiàn)的不良反應(yīng)為肝損害、橫紋肌損害、胃腸反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)等，神經(jīng)系統(tǒng)異常少見(jiàn)，不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間因個(gè)體差異不一，大部分在用藥后1～3個(gè)月出現(xiàn)，也有的發(fā)生在用藥1周內(nèi)。因此，用藥前應(yīng)詳細(xì)評(píng)估患者整體情況，初始劑量不宜過(guò)大，用藥后定期進(jìn)行肝腎功能、血糖、電解質(zhì)等監(jiān)測(cè);對(duì)治療過(guò)程中出現(xiàn)的異常，應(yīng)及時(shí)鑒別，正確處置;使用藥物種類不宜過(guò)多，避免與伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、人類免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制劑、環(huán)孢素類、吉非羅齊、氨氯地平等合用。

[1]陳崇澤.阿托伐他汀致不良反應(yīng)10例分析[J].藥物評(píng)價(jià)研究，2013，36(3):215 － 217.

[2]汪 煒，劉 俊，雷 龍.1例阿托伐他汀片致眩暈[J].中國(guó)老年保健醫(yī)學(xué)，2013，11(4):86.

[3]葉 平.2012他汀類藥物安全性再認(rèn)識(shí)[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志，2012，4(8):1 － 4.

[4]趙 丹.他汀類藥物的多效性作用概述[J].藥物流行病學(xué)雜志，2012，21(1):41 － 42.

[5]惠 春，林大專，孫 瑩.阿托伐他汀致不良反應(yīng)24例文獻(xiàn)分析[J].中國(guó)藥房，2010，21(43):4 189 － 4 191.

[6]Amarenco P，Boqousslavsky J，Callahan A，etal.High － dose atorvastatin after stroke or transient is chemic attack[J].N Engl JMed，2006，355(6):549－559.

[7]Tan CSH，Sabel BA，Goh KY，etal.視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈阻塞視功能恢復(fù)期出現(xiàn)幻視[J].世界核心醫(yī)學(xué)期刊文摘:眼科學(xué)分冊(cè)，2006(9):1.

[8]鐘 雪，張亞同，紀(jì)立偉，等.辛伐他汀和阿托伐他汀與CYP3A4酶抑制劑/誘導(dǎo)劑在心內(nèi)科患者中聯(lián)用情況調(diào)查[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2013，10(4):189 －192.