蛛網膜下腔出血炎癥反應與血管痙攣和腦損傷的關系

蛛網膜下腔出血炎癥反應與血管痙攣和腦損傷的關系

張曉席羅耀欽王運良△

解放軍第148中心醫院淄博255300

【關鍵詞】蛛網膜下腔出血；炎癥反應；血管痙攣；腦損傷

【中圖分類號】R743.35

蛛網膜下腔出血(SAH)可引起嚴重的神經系統并發癥，但用于并發癥治療的藥物有限。研究提示炎癥是引起SAH后病理改變的始動因素，炎癥直接引起血管痙攣和損傷，損傷和血管痙攣反過來導致缺血性腦損害。臨床試驗發現出血的早期損傷與晚期炎癥反應之間關系復雜，抗炎治療的不盡人意提示SAH的炎癥反應受遺傳和環境因素的影響，此外，SAH后的全身炎癥反應也能誘發腦損傷和血管痙攣，本文就SAH后的炎癥反應與血管痙攣和腦損傷的關系做一綜述。

1SAH后的急性炎癥反應

1.1腦脊液炎癥介質檢查多數研究證實SAH后腦脊液(CSF)炎癥介質增高，但炎癥介質與血管痙攣和神經損傷之間的關系缺乏明確結論。SAH血管痙攣病人的CSF中E-選擇素升高，內皮細胞分泌的黏附素增多加重缺血性改變和腦損傷。但有人提出某些SAH病人的CSF未發現E-選擇素，而是其他炎癥分子如白細胞相容蛋白-1(MCP-1)升高。也有研究發現SAH后白介素-6(IL-6)和白介素-8(IL-8)明顯升高，腫瘤壞死因子α(TNFα)升高或正常。最近研究證實僅30%SAH病人CSF內 TNFα升高，提示SAH后炎癥反應具有多樣性[1]。研究結果的不一致可能受SAH后CSF收集時間、不同的檢測方法或人群差異的影響，但對蛛網膜下腔出血量是否影響CSF細胞因子則很少考慮，因為CSF細胞因子濃度主要反映SAH出血量而不是腦內炎癥。對SAH研究最多的是內皮素-1(ET-1)，是一種由內皮細胞產生的血管收縮物質，與其他促炎分子一樣，ET-1表達變化較大。46%SAH病人CSF可測出ET-1濃度，而且SAH病人之間ET-1濃度不同，說明并非所有的SAH病人都經歷相同的炎癥反應，只有那些伴嚴重并發癥如血管痙攣和腦水腫病人可能受嚴重影響。

1.2血液炎癥介質檢查除SAH病人CSF發現炎癥細胞因子外，血液炎癥介質也有升高，全身性炎癥細胞因子升高提示預后不良，導致晚期炎癥反應。其他全身炎癥的標志如體溫升高、白細胞增多也與SAH的預后不良有關。但有關周圍炎癥與腦內病理學的因果關系不明，缺乏前瞻性的研究，不清楚血漿炎癥細胞因子是由于顱內壓變化還是由于其濃度改變與腦內炎癥有關。明確的是炎癥細胞因子是全身炎癥反應的指征，是SAH病人病情嚴重的標志，可用于SAH病人的結果預測。也許是SAH后的血腦屏障破壞炎癥細胞因子進入腦實質引起腦損傷，有研究證實出血后24 h內某些炎癥分子達高峰，也有研究發現SAH后第6天IL-6達高峰，結果的不同可能由多種因素引起，包括SAH病人之間炎癥反應的高度多樣性[2]。

2SAH動物模型的炎癥表現

SAH動物模型的建立有其自身的優勢和缺陷，常用動物模型包括腦池注血和動脈穿刺等使動物產生血管痙攣和炎癥反應，發現腦內各部如CSF、腦實質和血管系統都有炎癥表現。炎癥與腦水腫和細胞死亡的關系研究發現，異氟烷能減少TNFα產生，降低白細胞黏附分子表達和血腦屏障通透性，但受影響的腦組織TNFα濃度無改變，提示TNFα對神經元有直接損害作用。最近研究發現，阻滯TNFα表達能減少SAH后海馬細胞凋亡，但對TNFα阻滯劑的抗凋亡作用還不清楚，對SAH神經元死亡的原因還無統一認識。有研究報道SAH后不發生神經元凋亡，而某些研究發現腦內神經元死亡，無論有無神經元死亡，病理學研究能夠解釋SAH后的神經功能障礙，如突觸損傷、長時程增強效應喪失和白質損害，但對炎癥介導突觸喪失和白質損害的證據需要進一步研究證實。此外，也發現炎癥對SAH動物腦部以外器官的損傷作用，如全身抗炎治療能減少SAH引起的肺損傷，在治療SAH過程中發現多數病人有心肺并發癥，也可能使全身炎癥反應的一部分，由此說明SAH后炎癥對血管痙攣具有至關重要的作用[3]。

3炎癥對SAH后血管痙攣的作用

3.1血管痙攣與促炎物質早期研究顯示血管痙攣與非感染性發熱有明顯聯系，某些促炎物質如滑石粉、乳膠、聚苯乙烯、葡聚糖珠、脂多糖、肌糖蛋白-C等在缺血情況下可發生血管痙攣。研究的證據提示這種血管痙攣不依賴于紅細胞和血紅蛋白的影響，說明炎癥對血管痙攣的發生有促進作用。

3.2炎癥分子與血管痙攣最早研究的與腦血管痙攣有關的炎癥分子是選擇素家族：如E-選擇素、血小板(P)選擇素和白細胞(L)選擇素，促進白細胞黏附并通過血管內皮向損傷部位遷移。SAH后中、重度血管痙攣病人CSF中E-選擇素濃度明顯升高，嚙齒類SAH模型給予E選擇素抑制劑能明顯降低血管痙攣的發生。P-選擇素濃度增高腦缺血發生率增加，而L-選擇素與遲發性腦缺血無關[4]。整合素是細胞表面蛋白，能促進細胞間黏附和相互作用，引起白細胞黏附和遷移的整合素主要是淋巴細胞相關抗原1(LFA-1)和Mac-1整合素。SAH模型全身應用LFA-1和Mac-1單克隆抗體能減少血管痙攣的發生。免疫球蛋白超家族成員如細胞間黏附分子(ICAM-1)血管痙攣病人明顯上調，抗ICAM-1單克隆抗體能減少股動脈痙攣，抑制巨噬細胞和中性粒細胞向血管外膜遷移，并減少SAH動物發生血管痙攣。其他與血管痙攣有關的促炎細胞因子包括IL-1B、IL-6、IL-8、TNFα和MCP-1，細胞因子抑制劑如CN1-1493、抗IL-6、抗IL-8抗體以及TNFα抑制劑都能明顯減輕血管痙攣。

某些研究證實炎癥時細胞內信號通路活化與血管痙攣有關，有絲分裂活化蛋白激酶(MAPK)和核因子κ-B信號通路是產生炎癥免疫反應的關鍵。氨基末端激酶1(JNK1)和2(JNK2)是MAPK家族成員，SAH后在腦血管激活，JNK抑制劑能逆轉肌糖蛋白C引起的血管收縮。多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是調節炎癥時黏附分子表達和中性粒細胞聚集的關鍵物質，SAH動物血管平滑肌和動脈外膜PARP活化，PARP抑制劑能降低嚴重的血管痙攣。抗菌蛋白補體通路也能影響SAH血管痙攣，攻擊復合物(MAC)表達增高預示SAH的溶菌作用和血紅蛋白釋放增加[5]。

內皮素是血管內皮細胞和血管平滑肌細胞表達的具有血管收縮和促炎作用的物質，能存進組織炎癥和腦水腫。某些研究證實，伴有癥狀性血管痙攣的SAH病人ET-1濃度增高，腦池中出血量與CSF中ET-1濃度相關，而其他研究未證實SAH后ET-1明顯升高及ET-1濃度與血管痙攣之間的相關性。抑制ET-1和應用抗ET-1單克隆抗體、抗ET-1受體抗體、ET-1活化酶抑制劑左西孟旦能減輕部分血管痙攣和腦水腫[6]。

3.3抗炎藥物對血管痙攣的作用SAH后血液刺激能產生急性炎癥，及時清除血液能明顯改善預后結果，鞘內應用溶栓藥物可減少血管痙攣和改善臨床結果。最近研究提示動脈瘤夾閉后腦池內應用tPA血液炎癥標志物降低，減少了缺血性損傷的發生率[7]。Kim等證實腦池灌注磷酸二酯酶抑制劑和血管擴張物質-罌粟堿，與尿激酶溶栓有類似效果，明顯減少血管痙攣的發生。皮質激素的的抗炎作用已用于某些人類SAH試驗，研究顯示大劑量甲強龍治療能改善神經功能、減少病死率和遲發性腦缺血。靜脈注射氫化可的松的多中心研究證實，治療1個月能改善病人精神狀態、言語和運動功能。另外，氫化可的松對高容量治療有益，降低尿鈉排泄和改善高容治療的效果，但也有研究應用甲強龍治療SAH，1 a后臨床結果改善但血管痙攣無明顯影響。非甾體類抗炎藥物(NSAIDs)的抗炎特性部分由環氧化酶抑制劑介導，減少前列腺素的合成。NSAIDs明顯減輕SAH動物血管痙攣的嚴重性。布洛芬能抑制SAH動物的股動脈痙攣、減少外周單核細胞和巨噬細胞浸潤，增加腦血管直徑。帕瑞昔布和塞來昔布也為血管痙攣的治療提供前景，藥物的安全性適于臨床血管痙攣的治療。

免疫抑制劑如環孢霉素通過抑制IL-2轉錄引起T細胞功能障礙已得到證實，環孢霉素對嚴重SAH病人的臨床結果無明顯益處，但對SAH后早期動脈瘤夾閉病人能改善預后。

他汀類具有降低促炎因子表達和抑制白細胞整合素發揮其潛在的抗炎活性，應用阿托伐他汀預處理的動物能減少ET-1濃度和減輕血管痙攣。SAH后早期給予辛伐他汀也能減輕腦血管痙攣和神經殘疾，可能是喲與內皮NO上調，減少血管周圍粒細胞遷移引起。而最近研究發現，SAH后給予他汀類藥物血管造影或臨床血管痙攣及神經功能均無明顯改善。也有報道SAH后口服阿托伐他汀治療，1 a后能減輕血管痙攣和腦缺血，但神經功能無改善。一項隨機對照Ⅱ期臨床試驗發現，出血后72 h服用普伐他汀治療，血管痙攣的發生率下降32%，與血管痙攣有關的神經缺失降低83%，病死率減少75%，治療6個月后神經功能得到持續有效改善[8]。

NO耗竭是SAH后腦血管痙攣的發病機制，鞘內補充NO控釋聚合物能預防SAH模型的血管痙攣。其他臨床研究也證實腦內選擇性注射及全身應用NO能減輕血管痙攣的嚴重性或減少其發生率。靜注硝酸鈉(NaNO2)也能減輕血管痙攣程度及降低CSF硝酸鹽、亞硝酸鹽和亞硝基硫醇濃度。L-瓜氨酸經NO合酶轉化為L-精氨酸增加NO產生，引起血管舒張，能預防SAH轉基因動物的腦血管痙攣，改善神經功能的PAG(姿勢、梳理、移動)評分。除血管舒張外， NO通過調節急性炎癥反應期白細胞-內皮細胞的相互作用發揮抗炎效應，抑制NO產生能增加白細胞黏附、氧化應激增強和微血管通透性增加[9]。此外，NO供體包括瓜氨酸有助于與eNOS結合，減少炎癥浸潤和神經元凋亡。

克拉生坦是一種合成的內皮素受體拮抗劑(ETRA)，用于SAH后血管痙攣的治療，Ⅰ期臨床試驗發現，靜注克拉生坦5 mg/h能減輕血管痙攣，但未觀察發病率和病死率。Ⅱ、Ⅲ期隨機對照臨床試驗發現，出血后14 d注射克拉生坦沒有減少與血管痙攣相關的發病率和病死率，神經功能也無明顯改善。Meta分析顯示ETRA能減少血管造影血管痙攣發病率，而不能改善與血管痙攣相關的腦梗死和病死率，需要進一步研究評估。西洛地唑是選擇性磷酸酯酶Ⅲ抑制劑，用于治療缺血性周圍血管病，具有抗炎特性包括抑制小膠質細胞活化。動物實驗顯示西洛地唑能預防血管痙攣和內皮細胞損傷，臨床研究也證實能有效降低血管痙攣發病率和嚴重性，但不能改善6個月時臨床結果[10]。

4炎癥對SAH早期腦損傷和遲發性神經功能惡化的作用

SAH后發生的炎癥反應與不良結果有關，炎癥并非對血管痙攣起單一作用，同時參與SAH后的組織損傷、再生和恢復，另外，SAH后CSF和血液檢測的炎癥細胞因子可能是SAH腦損傷的結果，而不是誘發因素。缺血性卒中研究顯示，炎癥反應與不利影響如水腫和神經元喪失有關，多數實驗研究證實血腦屏障破壞是由炎癥細胞因子介導，抑制炎癥能減輕腦水腫和神經學損害。盡管炎癥在缺血性卒中進行大量研究，但無腦缺血后給予抗炎治療獲得成功的臨床報道。最近報道血管痙攣的是SAH神經功能惡化的主要原因，但早期腦損傷包括細胞死亡、腦水腫和神經功能障礙，血管痙攣更多的是與遲發性神經功能障礙有關。研究發現尼莫地平能改善神經功能，而對血管痙攣的發病率影響甚微。SAH后典型的腦血管痙攣7～14 d達高峰，這種亞急性神經功能減退稱為“遲發性神經功能障礙”，有多種因素引起，包括不伴血管痙攣的遲發性缺血、癲癇發作和發熱，遲發性腦缺血(DCI)是遲發性神經功能障礙(DND)的原因之一，持續的DND引起的腦損傷有多種因素介導[11]。

研究發現，SAH后細胞死亡、腦水腫和血管痙攣都能導致不良后果，MRI證實SAH后海馬神經元。CSF檢查發現神經絲濃度升高提示軸突破壞預后不良。正如缺血性卒中那樣，促炎細胞因子作為SAH的生物學標志應引起重視，炎癥細胞因子表達和結合珠蛋白表型的遺傳差異也能預測SAH病人的結果，人類遺傳研究也證實SAH后降低TNFα表達有一定益處，提示炎癥可能在急性損傷和修復中起雙重作用，既能對腦組織造成損傷，也能促進動脈瘤修復。

5結論

臨床和動物研究證實炎癥促進動脈瘤形成、SAH后腦損傷和血管痙攣，導致病人預后不良，但對SAH后不同炎癥分子在不同時間點的作用很難得出直接答案。總體來說，人類和動物研究提示高負荷的炎癥因子促進SAH的病理生理改變，抗炎治療是SAH的一種有力措施，如阿司匹林能降低動脈瘤壁的慢性炎癥和降低破裂風險，阿司匹林和他汀類對心血管具有保護作用，不幸的是，這種策略還無得出令人信服的證據，個別原因是由于動物研究的同源性不能準確模擬人類SAH，臨床結果的個體反映存在很大差異。總之，炎癥和SAH關系研究的增多將導致新的臨床試驗，發現生物標志物，有助于SAH的抗炎治療。雖然抗炎治療可能改善SAH病人的生存狀況，但同樣要了解炎癥的有益作用，也可能對SAH的修復起幫助作用。

6參考文獻

[1]Xie X,Wu X,Cui J,et al.Increase ICAM-1 and LFA-1 expression by cerebrospinal fluid of subarachnoid hemorrhage patients:involvement of TNF-α[J].Brain Res,2013,1512: 89-96.

[2]Hopkins SJ,McMahon CJ,Singh N,et al.Cerebrospinal fluid and plasm cytolines after subarachnoid hemorrhage:CSF interleukin-6 may be an early marker of infection[J].J Neuroinflammation,2012,9:255-263.

[3]Muroi C,Hugelshofer M,Seule M,et al.Correlation among systemic inflammatory parameter,occurrence of delayed neurological deficits,and outcome after aneurismal subarachnoid hemorrhage[J].Neurosurgery,2013,72(3):367-375.

[4]Jia W,Wang R,Zhao J,et al.E-selectin expression increased in human ruptured cerebral aneurysm tissues[J].Can J Neurol Sci,2011,38(6):858-862.

[5]Kooijman E,Nijboer CH,van Velthoven CT,et al.The rodent endovascular puncture model of subarachnoid hemorrhage:mechanisms of brain damage and therapeutic strategies[J].J Neuroinflammation,2014,11:2.

[6]Jung CS,Lange B,Zimmermann M,et al.The CSF concentration of ADMA,but ET-1,is correlated with the occurrence and severity of cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage[J].Neurosci Lett,2012,524(1):20-24.

[7]Zhang C,Lee JY,Keep RE,et al.Brain edema formation and complement activation in a rat model of subarachnoid hemorrhage[J].Acta Neurochir Suppl,2013,118:157-161.

[8]Chang CZ,Wu SC,Lin CL,et al.Atorvastatin preconditioning attenuates the production of endothelin-1 and prevents experimental vasospasm in rats[J].Acta Neurochir (Wien),2010,152(8):1 399-1 406.

[9]Macdonald RL.Delayed neurological deterioration after subarachnoid hemorrhage[J].Nat Rev Neurol,2014,10(1):44-58.

[10]Murahashi T,Kamiyama K,Hara K,et al.The efficiency of cilostazol for cerebral vasospasm following subarachnoid hemorrhage[J].No Shinkei Geka,2013,41(5):393-400.

[11]Lad SP,Hegen H,Gupta G,et al.Proteomic biomarker discovery in cerebrospinal fluid for cerebral vasospasm following subarachnoid hemorrhage[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2012,21(1):30-41.

(收稿2015-06-11)