抗結核藥物對淚膜功能的影響

盛文燕 徐俊麗 戴紅梅

抗結核藥物對淚膜功能的影響

盛文燕 徐俊麗 戴紅梅

抗結核藥物；干眼；淚膜

我國結核患者在2011年統計已達500萬例，僅次于印度位居世界第二[1]。臨床多見抗結核藥物引起肝損害及過敏反應，對眼部的副反應關注較少[2]。筆者臨床中發現部分結核患者在抗結核治療早期可出現視物模糊、異物感、干澀及視物不持久等類似干眼的主訴，眼科常規檢查未發現明顯視神經病變，更多為眼表的改變。筆者觀察抗結核藥物對眼表的毒副反應，報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2012年1月—2014年10月本院首次確診為結核病并需進行抗結核初次治療患者60例，均接受抗結核初治方案：2HRZE/4HR（乙胺丁醇1天0.75g，異煙肼1天0.3g，利福平1天0.75g，吡嗪酰胺1天0.75g）。男31例，女29例，年齡29~77歲，平均（45.5±2.9）歲。了解患者職業、工作、學習環境、使用電腦和看電視時間、閱讀習慣、角膜接觸鏡佩戴情況、眼部用藥史、眼外傷史、眼表手術史、全身免疫性疾病史、糖尿病史。

排除標準：3個月內眼部有活動性炎癥者；3個月內應用任何滴眼液者及配戴角膜接觸鏡者；3個月內有眼部外傷或手術史者；合并糖尿病，類風濕等系統性疾病者；患有其他影響淚液成分及含量的眼科疾病，如眼瞼閉合不全、青光眼等；未能按計劃隨診的患者。

1.2 研究方法 用藥前和用藥后2個月分別對60例結核患者進行眼部檢查，包括：①裸眼視力和最佳矯正視力，色覺檢查；②裂隙燈前節檢查和眼底檢查；③淚液分泌試驗（schimer I test，SIT）采用淚液檢測濾紙（天津晶明），無麻醉狀態下，將試紙末端折疊后置于下瞼結膜囊中外1/3交界處，囑患者輕閉眼。5min后取出觀察并記錄濕長。重復2次，取其平均值，10mm以內確診為陽性，5mm以內為強陽性；④淚膜破裂時間（break up time，BUT）采用熒光素鈉眼科檢測試紙（天津晶明），將試紙置于下瞼結膜囊中外1/3交界處，囑患者瞬目數次后以鈷藍光照明觀察并記錄從最后1次瞬目到角膜表面出現第1個黑斑的時間。重復3次取其平均值，10s內即為陽性；⑤角膜熒光素染色（fluores-cent，FL）方法為將角膜分為4個象限，每一象限域的染色程度分0～3級，0級為無染色，1級為散狀點狀染色，2級為密集型點狀染色，3級為片狀染色，共0～12分，2分以上即可診斷為陽性，5分以上診斷為強陽性；⑥結膜印跡細胞學（impression cytology，IC）檢查：在1%丁卡因眼液滴眼后，使用4mm×3mm大小半梯形醋酸纖維濾紙于球結膜取材后進行PAS染色。

1.3 觀察指標 ①干眼癥狀：包括干澀感、異物感、燒灼感。無癥狀為0分；偶爾出現癥狀為1分；間斷出現輕度癥狀為2分；持續出現明顯癥狀為3分。②干眼判定：凡眼部持續出現眼干、眼紅、異物感、燒灼感等癥狀的一項或多項，客觀檢查BUT、SIT、FSL等指標出現兩項陽性或一項強陽性者即可確診為干眼。

1.4 統計學方法 應用SPSS19統計軟件進行分析，計量資料采用t檢驗或ANOVA檢驗，計數資料采用卡方檢驗。

2 結果

2.1 患者視力、色覺狀況 60例患者用藥前及用藥后2個月，色覺檢查僅1例出現辨色能力下降。出現視力下降5例9眼，經驗光后4例7眼均可矯正至正常視力，1例雙眼不能完全矯正，經眼底仔細檢查及視野檢查確診為視神經病變。

2.2 干眼檢查結果 用藥前和用藥后2個月，淚液分泌試驗（SIT）分別為（11.87±5.34）mm及（10.98± 4.36）mm，差異無明顯統計學意義（P＞0.05）。用藥前淚膜破裂時間（BUT）為（12.14±3.26）s，用藥2個月后為（6.14±2.25）s，用藥前后比較差異有統計學意義（P＜0.01）。經結膜印跡細胞檢查，用藥前患者球結膜杯狀細胞平均密度為（236±21.34）個/mm2，用藥2個月后患者球結膜杯狀細胞平均密度為（130.23± 34.25）個/mm2，差異有統計學意義（P＜0.05）。熒光素染色檢查，用藥前評分（1.54±2.12）分，用藥1個月后為（2.34±1.23）分，差異有統計學意義（P<0.01）。

2.3 干眼癥狀評分 用藥前評分0分38例，1分15例，2分7例；用藥后干眼癥狀評分0分32例，1分15例，2分12例，3分1例，經卡方檢驗差異有統計學意義（P＜0.05）。抗結核治療前干眼患病率15%（9/ 60），抗結核治療2個月后上升至35%（21/60）。

3 討論

干眼是一種常見的慢性眼表疾病，以眼干澀、眼癢、視力波動、異物感、燒灼感、眼脹痛等為主要癥狀，是由于淚液的質和量異常或動力學異常導致淚膜穩定性下降和眼表組織損害。各種內在或外在因素都可導致眼瞼、淚腺、瞼板腺、眼表細胞、神經網絡的功能異常，從而引起干眼的發生。目前認為炎癥通常是導致干眼發生的關鍵因素，炎癥因子不僅通過刺激淋巴細胞的增生，維持對淚腺的免疫攻擊，同時干擾腺體的正常分泌；此外淚腺腺泡細胞和眼表上皮細胞的凋亡增加，而局部組織中的淋巴細胞的凋亡被抑制，造成眼部組織的損傷和破壞，而淋巴細胞存活時間的延長可促進炎癥激活狀態[3]。

國外文獻報道口服藥物引起眼表損害的文獻較多，其中主要為腫瘤化療藥物，因其滲透性強，口服患者可在淚液中檢測到藥物成分，其細胞毒性，可引起角膜和結膜上皮細胞破壞。如阿糖胞苷可引起嚴重畏光和角膜上皮微囊腫，環磷酰胺可引起視物模糊，服用該藥時角膜結膜炎的發生率達50%[4-5]。此外抗高血壓藥物中β-受體阻滯劑可引起淚液分泌減少和BUT下降，從而導致眼表疾病[4]。文獻報道[6-7]利福平可誘發結膜炎，而氨硫脲可誘發嚴重的皮膚反應，包括Stevens-Johnsons綜合征，侵及皮膚黏膜及結膜，造成結膜表面廣泛瘢痕形成，出現嚴重的干眼癥狀。但僅限于臨床個例報告，缺乏系列研究。

本研究中60例患者在服用抗結核藥2個月后，淚液分泌量輕度減少，差異無統計學意義（P>0.05）；而BUT在用藥后出現縮短，角膜熒光染色陽性率增加，結膜杯狀細胞密度減少，差異均有統計學意義（P<0.05）；干眼評分在用藥2個月后明顯增加，差異有統計學意義（P<0.05），干眼患病率從15%上升至35%。故認為抗結核藥物可能導致干眼。

由于抗結核治療服藥時間較長，藥物副反應大，結核患者在抗結核治療期間，眼科醫師不應該只關注患者視神經的問題，對于一些服用抗結核藥物后出現眼部不適但視力、色覺及視野檢查都正常的患者，除了密切隨訪觀察其視神經功能狀況，還要注意其眼表狀況的改變，及時治療眼表炎癥和干眼，對于維護患者的眼部健康，幫助患者堅持抗結核治療有重要意義。

［1］姚南，張萬紅.結核分枝桿菌的休眠機制研究進展［J］.中國防癆雜志，2011，33（11）：766-768.

［2］夏愔愔，詹思延.國內抗結核藥物不良反應發生率的綜合分析［J］.中華結核和呼吸雜志，2007，30（6）：419-423.

［3］叢晨陽，畢宏生，溫瑩.干眼癥發病機制和治療方法的研究進展［J］.國際眼科雜志，2012，12（3）：464-467.

［4］遲來婷，曲利軍.藥物的眼表損害［J］.中國中醫眼科雜志，2014，24（4）：304-308.

［5］杜志強，史妍.抗腫瘤藥的眼毒性［J］.中國醫院用藥評價與分析，2013，13（1）：93-95.

［6］劉肖莉，閆智梅.利培酮所致干眼癥［J］.藥物不良反應，2012，12（4）：880.

［7］Kandel H，Adhikari P.ShresthaGS，et al.Visual function in patients on ethambutol therapy for tuberculosis［J］.JOcul Pharmacol Ther，2012，28（2）：174-178.

（收稿：2015-03-18 修回：2015-05-28）

杭州市紅十字會醫院眼科（杭州 310003）

盛文燕，Tel：13588825644