丁苯酞對腦梗死后相關炎性因子的影響研究進展

牛慧艷 張占強 魏美玲 馬 寧 趙 亮 王 海

河北涿州市醫院神經內科 涿州 072750

丁苯酞（NBP）是我國歷史上第3個自主開發的國家一類新藥，也是國際上首個作用于急性缺血性腦卒中多個病理環節的創新藥物，獲國家科技進步二等獎。全國核心城市神經科領域專家普遍認為，丁苯酞氯化鈉注射液相對于軟膠囊從劑型上更適合于急性缺血性腦卒中患者早期使用。研究表明，NBP 具有多靶點抗腦缺血、血栓形成、血小板聚集，改善線粒體功能，改善腦缺血區微循環和血流量及腦功能代謝、清除自由基、抑制腦組織神經元凋亡、保護神經等作用［1-5］，對于急性缺血性腦卒中患者可以不受溶栓治療窗的限制，可改善缺血區腦灌注，改善神經功能缺損程度，挽救半暗帶腦細胞，使患者更大獲益，早日康復。

1 炎癥因子在腦梗死發病機制中的作用

研究發現，腦組織缺血早期即有嗜中性粒細胞浸潤，隨后是單核細胞浸潤，浸潤的炎細胞可產生多種細胞因子、趨化因子、黏附因子，從而又加劇白細胞在缺血腦組織中的浸潤炎癥反應，加重了缺血性腦損傷，腦缺血后，炎癥因子可導致缺血區炎癥級聯反應，進一步加重腦水腫和神經元的損傷使病情加重。因此，抑制缺血后炎癥反應是缺血性損傷的主要治療目標之一，干擾炎癥過程的某些環節，降低炎癥反應的損害，有可能成為治療腦缺血后神經元變性損傷的有效方法之一。常見的炎性因子及相關因子包括白細胞介素-6、白細胞介素-8、CRP、生長因子、粒細胞集落刺激因子、腫瘤壞死因子等。

2 丁苯酞在腦梗死治療中對炎性因子的影響

2．1 白細胞介素 最初是指由白細胞產生又在白細胞間起調節作用的細胞因子。現在是指一類分子結構和生物學功能已基本明確，具有重要調節作用而統一命名的細胞因子，其和血細胞生長因子同屬細胞因子。兩者相互協調，相互作用，共同完成造血和免疫調節功能。白細胞介素在傳遞信息，激活與調節免疫細胞，介導T、B 細胞活化、增殖與分化及在炎癥反應中起重要作用，其中研究較多的是IL-6、IL-8。

2．1．1 IL-6：IL-6 是活化的T 細胞和成纖維細胞產生的淋巴因子，能使B細胞前體成為產生抗體的細胞；和集落刺激因子協同，能促進原始骨髓源細胞的生長和分化，增強自然殺傷細胞的裂解功能。許多實驗證實IL-6 在缺血缺氧性腦損傷中起著重要作用［6-12］。IL-6 可直接損傷血管內膜，影響血管通透性，增強血管內皮與血細胞的黏附性，從而使自由基產生增多，并抑制血栓調節因子蛋白C、蛋白S 系統，促進凝血，引起炎癥介質增多、髓鞘損傷和少突膠質細胞溶解，進而導致細胞死亡［13］。段瑞生等［14］研究發現，丁苯酞氯化鈉注射液聯合降纖酶可顯著改善進展性腦卒中患者神經功能，并明顯降低CRP和IL-6水平，表明丁苯酞聯合降纖酶可通過抑制CRP和IL-6介導的神經、血管損傷，以改善進展性卒中患者的神經功能。

2．1．2 IL-8：IL-8 是由單核細胞、血管內皮細胞等產生的具有較強趨化作用早期炎癥因子，能趨化T 細胞、中性粒細胞等參與炎癥反應以及免疫應答。IL-8 能誘導中性粒細胞變性和顆粒釋放，并激活中性粒細胞，使內皮細胞產生自由基、氮氧化合物、蛋白酶、花生四烯酸等代謝產物，從而成為腦損傷病理過程中具有重要作用的細胞因子。劉志輝等［15］報道腦梗死患者急性期血清IL-8 水平在小面積腦梗死組及輕度神經功能缺損組均顯著低于大面積腦梗死組和神經功能缺損程度較重組，且血清IL-8 水平與神經功能缺損程度均呈正相關。段瑞生等［16］研究發現，丁苯酞氯化鈉注射液聯合降纖酶可明顯改善進展性卒中患者神經功能缺損癥狀，并顯著下調IL-8水平，表明可能與其減輕炎性介質介導的神經及血管內皮損傷作用有關。

2．2 CRP C反應蛋白（CRP）是人體非特異性炎癥反應的敏感性標志物之一，TNF-α是機體炎癥及免疫應答的重要調節因子［17］。腦梗死患者hs-CRP 濃度的高低與患者神經功能缺損程度評分呈正相關，提示hs-CRP 可作為判斷患者病情輕重的指標之一［18］。羅丹紅［19］研究80 例急性腦梗死患者應用丁苯酞治療，評估丁苯酞的療效及其對患者血清C 反應蛋白的影響，入院后對照組患者給予抗血小板聚集、改善循環、控制血糖、血壓、降脂、擴容等基礎治療，治療組患者在此基礎上給予丁苯酞200mg，3 次／d，連用21d。于入院24 h 內和治療21d 后各進行二次臨床神經功能缺損評分及日常生活能力評分，結果治療組與對照組的血清hs-CRP、NIHSS 評分與治療前比較均有明顯下降，BI指數有明顯升高，差異有統計學意義（P＜0．05）。結果表明，丁苯酞可有效減輕炎癥反應，從而改善血管內皮細胞損傷，穩定斑塊，阻止血栓的進一步擴大，降低神經功能的損傷，降低病殘程度。

2．3 內皮生長因子 血管內皮生長因子（VEGF），早期亦稱血管通透因子（VPF），是血管內皮細胞特異性的肝素結合生長因子，可在體內誘導血管新生，能直接作用于血管內皮細胞促進血管內皮細胞增殖，增加血管通透性。國外最新研究發現，除具有調節腦血流的作用外，血管內皮細胞可通過分泌腦源性神經營養因子對損傷的神經元（包括氧化損傷、缺氧等嚴重刺激后）產生顯著的保護作用［20］。陳應柱等［21］實驗結果進一步證明，丁苯酞通過降低大鼠全腦照射后CEC數，降低了放射性腦損傷大鼠血腦屏障的通透性，其作用靶細胞主要是血管內皮細胞。

2．4 粒細胞集落刺激因子、腫瘤壞死因子 粒細胞集落刺激因子（G-CSF）是造血生長因子家族中一個成員，G-CSF可誘導內皮細胞的遷移和增殖，增加腦卒中后的新生血管［22］并具有神經保護和抗炎特性［23-24］。現已有研究證明，G-CSF在大腦的誘導是減少腦缺血損害的內在應激反應［25］，其促進腦缺血后腦功能恢復的作用：（1）誘導內皮細胞的遷移和增殖，增加腦卒中后的新生血管［23］，而血管發生密度是腦卒中后神經元存活的決定因素［26］，增強了神經元的代償修復；（2）可動員骨髓干細胞到外周血，且血液中的骨髓基質細胞可優先遷移到受損的腦組織，釋放某種營養因子［27］，并分化為神經元和膠質細胞［28］，從而增加神經元的數目，并增強其代償修復；（3）G-CSF可能直接增加腦內的營養因子，促進神經功能修復。腫瘤壞死因子（TNF-α）是炎癥反應的關鍵調節因子之一，可從多種不同的炎癥細胞中釋放，對局部炎癥、免疫應答等起重要調帶作用［29］。王書霞等［30］在研究中表明NBP能增加2VO 大鼠腦內G-CSF的表達并能減少TNF-α的表達，促進腦功能恢復，說明NBP對慢性腦缺血后的血管內皮、神經元及膠質細胞有促進恢復作用。

3 腦卒中與免疫系統的關系

腦缺血后導致腦組織破壞并釋放細胞因子，細胞因子以及受損腦組織直接刺激下丘腦，通過下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸（HPA）和自主神經系統兩種途徑作用于免疫系統，導致免疫系統發生改變，免疫功能下調［31］，易誘發卒中后感染。臨床研究強調機體免疫抑制程度與腦梗死面積相關，梗死面積愈大，血中腎上腺素、去甲腎上腺素水平愈高，中性粒細胞計數愈高，血中淋巴細胞計數愈低，卒中后免疫抑制程度越重，卒中后炎癥感染的發生率越大，預后越差。有關腦卒中后免疫抑制的研究對于預測腦卒中預后，預防腦卒中后感染甚至減少腦梗死面積，改善預后等均有深刻意義［31］，目前對丁苯酞通過免疫調節改善卒中后感染方面尚未見明確研究。但推測丁苯酞能及時改善腦損傷，減小腦梗死面積，是不是也可以通過改善腦損傷影響免疫系統及自主神經系統進而減少卒中后炎癥的發生，需要進一步研究。

4 展望

經多年的深入研究，證明NBP具有多靶點抗腦缺血、血栓形成、血小板聚集，改善線粒體功能，改善腦缺血區微循環和血流量及腦功能代謝、清除自由基、減小腦梗死面積等作用，近年來對腦梗死后各種炎性因子及相關因子的研究表明，NBP能多方面降低炎性因子損傷，將成為一種全新的神經系統保護藥物，而對于免疫系統的影響需要進一步研究。

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